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解放军总医院老年心血管病研究所 王士雯 母系遗传性高血压研究进展与展望 ——线粒体基因多态性与高血压病 一、高血压遗传学研究进展 二、高血压病与线粒体DNA突变 三、我们的相关工作 四、研究展望 原发性高血压(Essential hypertension, EH) 是最常见的心血管疾病，也是脑卒中、心力衰竭和肾功能衰竭等疾病的独立危险因素，严重危害人类健康，己成为全球范围内的重大公共卫生问题 心肌肥厚 脑出血 肾脏损伤 我国高血压人口达到1.6亿, 全球高血压的患病人数接近10 亿。2004年10月国家卫生部等联合发布的“中国居民营养与健康现状”调查报告显示: 原发性高血压遗传上的概率约为30-50%，是最常见的复杂的遗传性疾病之一 EH由多基因与环境因素共同作用导致 EH候选基因涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、内皮细胞功能和信号转导等至少150 种基因 表 原发性高血压部分候选基因 血压调节机制 基因编码蛋白 基因多态性 染色体定位 肾素-血管紧张素-醛固酮 血管紧张素原 M235 T ; T174M; G(26) A A(220) C;C(218) T lq42～43 血管紧张素转换酶 Alu I/ D intron16 17q23 血管紧张素Ⅱ受体1 A1166C 3q21～25 醛固酮合成酶 C(2344) T 8q21 交感神经系统 β2 肾上腺素受体 Argl6Gly ; Gln27Glu 5q32～34 内皮细胞功能 α2内收蛋白 G1y460 Trp 4p16. 3 内皮型一氧化氮合成酶 T(2786) C; G894 T 7q36 G蛋白信号转导 β3亚单位( GNβ3 ) C825 T 12p13 由于原发性高血压患者具有家族遗传的特性，并且还发现母系遗传的发生率高于父系遗传，人们逐渐开始关注线粒体基因在原发性高血压发病中的作用。 1、线粒体功能异常 2、线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA)突变 EH与mtDNA突变的报道较少 2000年Watson等报道ND3上A10398G点突变和HaeIII CO1上T6620C/G6260A双点突变 2004年Wilson等发现 tRNAIle上4291位点突变导致原发性高血压、脂代谢异常及低镁血症综合症 新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现35.2%高血压家系遗传受到线粒体遗传的影响，母系遗传对收缩压的影响是约为5%, 对舒张压的影响约为4% Yang Q et al, J Hypertens. 2007 Oct; 25 (10): 2067-73. Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA测序分析 HT-proband haplogroup Total rRNA tRNA AA changes AA-1 AA-2 AA-3 AA-4 AA-5 AA-6 AA-7 AA-8 AA-9 AA-10 CA-1 CA-2 CA-3 CA-4 CA-5 CA-6 CA-7 CG-1 CG-2 CG-3 total L1b L1b L1b L1c L1c L2b L3b L2a L3d T2 K1 K1a H1 J2 U5a1 H H T2 H H 66 65 63 78 71 61 30 44 26 26 27 29 5 28 21 7 7 35 3 4 297 6 7 4 3 3 6 3 4 2 4 1 2 0 0 3 1 0 1 0 0 24 2 2 2 2 1 4 1 1 2 2 3 2 0 1 1 0 0 2 0 0 15 12 12 13 13 15 7 5 3 6 3 4 4 2 6 5 0 2 8 0 0 46 １、氧化磷酸化功能障碍 ２、钙稳态失衡 ３、活性氧族（ROS） 线粒体疾病的分子遗传研究 氧化磷酸化功能障碍 Complex I (NADH: ubiquinone oxidoreductase)7 Complex III (Ubiquinol: cytochrome C oxidoreductase)1 Complex IV(cytochrome c oxidase) 3 Complex V (F0F1 ATP synthase)2 Ca2+-uniporter Cytoplasm proton electrochemical potential gradient Δ?H+ ΔΨm H+ H+ H+ H+ NADH O2 ADP Pi ATP Substrate supply ATP synthesis Ca2+-uptak