分子生物学-张晓东-信号转导２.pptxVIP

细胞信号转导 Wnt 信号通路 Wnt信号通路是在进化中高度保守的信号通路, 在生长、发育、代谢和干细胞维持等多种生物学过程中发挥重要作用。 Wnt通路的失控与癌症、肥胖和糖尿病等疾病的发生有密切联系。 经典 Wnt 通路的调控过程, 主要围绕 beta-Catenin 和 TCF 这两个关键调节因子进行, 从而在转录水平上影响着大量与生长和代谢相关的靶基因表达。 Wnt 蛋白 Fz 受体家族和辅助受体 LRP5/6 家族 抑制 β-catenin 的降解 β-catenin 转运到核内 与 T 细胞因子/淋巴样增强因子 (TCF/LEF) 相互作用 启动下游靶基因如 AP-1、 c-Myc、Cyclin D1、survivin、Bcl-2 和 PCNA 等的转录 Wnt 信号通路 Wnt信号通路 主要成员有：分泌蛋白Wnt家族，Frizzled，GBP-Frat，GSK3，APC，Axin，β-catenin，TCF/LEF家族转录因子 APC的突变、β-catenin的突变与失调都可导致肿瘤的发生 “APC、β-catenin可作为肿瘤检测指标” 　　生物体中组织器官大小和体积的调控一直是生物学研究的最基本的问题之一。Hippo信号通路是一条细胞抑制生长性信号通路，在进化过程中非常保守，多细胞动物果蝇、小鼠、哺乳动物中都存在Hippo信号通路。最早研究人员在果蝇中发现Hippo信号传导路径是调节细胞大小和器官体积的主要信号通路。之后证实Hippo信号通路具有高度保守型，Hippo信号通路的成员都能在高等生物中找到对应的同源物。 Hippo signaling pathway 　　果蝇中的YAP基因，又称为Yorkie (Yki)，作用是促进细胞分裂和细胞生存，并受其它几个基因调控，如：Hippo (Hpo), Salvador (Sav), Warts (Wts), 和Mats。这些调控途径上游基因中任何一个发生变异或者Yki基因的过量表达将会引起果蝇眼睛或者翅膀细胞的过量生长。这种促进细胞分裂和细胞生存的作用的偶联是唯一的，其它能促进细胞分裂的基因如Myc，却会促进细胞的死亡。 Hippo signaling pathway Hippo signaling pathway The Hippo pathway in Drosophila and mammals 　　MAPK信号包括：MAP激酶(MAPK)、MAPK激酶(MEK、MKK或MAPK 激酶)和MEK激酶(MEKK、MKKK或MAPK激酶激酶)。MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。主要包括ERK1/2，JNK和p38 MAPK信号转导通路。 ＭＡＰＫ signaling pathway 细胞凋亡信号通路 　JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即 —酪氨酸激酶相关受体、 —酪氨酸激酶JAK —转录因子STAT。 JAK-STAT信号通路 JAK-STAT信号通路 配体与受体结合导致受体二聚化 二聚化受体激活JAK JAK将STAT磷酸化 STAT形成二聚体，暴露出入核信号 STAT进入核内，调节基因表达 JAK-STAT信号通路与肿瘤 JAK激酶、Src激酶及Abl激酶等基因的突变可导致STAT蛋白持续激活，从而是细胞发生恶性转化，如白血病。 “STAT蛋白肿瘤检测指标” 与肿瘤相关的Ras通路最主要的有两条： 1)Ras，PI(3)K，mTOR通路 2)Ras，Raf，ERK通路 Ras信号通路 Ras信号通路与肿瘤 Ras突变、BRAF突变、EGFR过度表达。ERBB2扩增、PTEN缺失及PI3K扩增都可能导致肿瘤发生。 “Ras、Raf、PIK3CA和EGFR等肿瘤检测指标” NF-kB信号通路 NF-kB的持续激活可激活其下游基因ICAM-1、VCAM-1、MMP-9及使VEGF过度表达来促进肿瘤生长。 Notch信号通路 信号通路与药物靶点 已经获准面世的药物极其作用靶点 靶向受体酪氨酸激酶信号途径抑制剂 如EGFR酪氨酸激酶抑制剂 非受体酪氨酸激酶抑制剂 如Src酪氨酸激酶抑制剂 蛋白激酶C抑制剂 细胞周期蛋白激酶抑制剂 抗血管生成抑制剂