程序性细胞死亡课件1.pptVIP

胚胎发育与程序性细胞死亡;蝌蚪尾的消失 脊椎动物的神经系统的发育 发育过程中手和足的成形过程;一、程序性细胞死亡PCD（programmed cell death）; 2、简史;1986年， Robert?Horvitz等发现线虫中ced3，4 是促凋亡基因。;Sydney Brenner H. Robert Horvitz John Sulston;;王晓东：最年轻美国科学院院士; ;(1)微绒毛、细胞 突起消失； 出芽(budding);膜空泡化（blebbing); (2)胞质浓缩； 细胞器变化;;(4) 凋亡小体形成 胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质(内含DNA物质及细胞器)，形成泡状小体称为凋亡小体（apoptosis body） ;巨噬细胞吞噬凋亡小体;PCD/细胞凋亡与坏死的区别★;;;;三、胚胎发育中的程序性细胞死亡（PCD） （一） PCD参与了各器官的形态发生和发育。 1、肢体的发生 2、中枢神经系统的发生、发育 3、腭的发生 4、管（腔）道的形成 5、晶状体的发育 6、心的发育 7、生殖细胞的发生 8、免疫、造血系统的发生 9、无用结构的退化消失（前肾、中肾等）;（二）胚胎发育中PCD的意义 1、系统匹配 淘汰没有作用或不再起作用的细胞，以确保有 功能细胞的营养和空间。 2、雕刻躯体 从而形成正常、精细复杂的生物体。 3、除去短暂结构：蝌蚪尾 4、保护机体：如胸腺的发育 ;四、PCD/细胞凋亡的调节;（三）PCD相关基因的调节 1、TNF死亡受体超家族 （1）死亡受体 结构包括胞内C-端、跨膜区及胞外N-端，胞外功能区内含数个半胱氨酸，胞内功能区由80个氨基酸构成的死亡结构域（DD） Fas(Apo-1,CD95): 43kD DISC/死亡诱导信号复合物（Fas-FADD（Fas 相关死亡蛋白）-proCaspase-8） TNFR I：55-60kD， TNFR I-TRADD（TNFR相关死亡蛋白）-FADD- proCaspase-8;（2）含有死亡结构域的信号蛋白 TRADD：34kD，与TNFR I， FADD结合 FADD（MORT-1）： 23kD，C-端含有一个DD(death domain )，可与Fas结合；N-端含有MORT结构域或死亡效应结构域（DED : death effector domain ），可与proCaspase-8（FLICE）结合;2. 凋亡蛋白酶;;Caspases 激活的瀑布学说(级联反应);(3) 结构特征;④在大亚基的C端含有一活性中心，其中半胱氨酸是??需氨基酸。;(4) Caspase的作用底物;② 核纤层（lamina）蛋白; ③ 细胞骨架蛋白：导致细胞解体，形成 凋亡小体 ④ 其他的caspases ⑤ 灭活细胞凋亡的抑制物;3、凋亡蛋白酶活化因子-1（Apaf-1) 130kD，N-端含有一半胱氨酸蛋白酶募集域（CARD），C-端由12个WD-40重复片段组成。 凋亡体/死亡复合体：Cytc -Apaf-1-dATP-proCaspase-9 4、线粒体膜间隙蛋白（线粒体释放的凋亡相关因子） 细胞色素C，凋亡诱导因子， Apaf-1 ,Smac/DIABLO等;5、自由基 活性氧自由基：诱导PCD的发生。 活性氮自由基：NO—高浓度促PCD，低浓度抑制PCD ;6、P53基因;P53的促凋亡机制：;7、BcL-2家族;;; BcL-2基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚体或多聚体的能力，BcL-2家族的蛋白与蛋白相互作用调节着细胞的存活与凋亡。;;Bcl-2 （B cell lymphoma/leukemia-2） ： Bcl-2 是第一个被确认有抗凋亡作用，由 229aa构成（鼠236）分布在线粒体膜, 内质网，核膜等处。 Bcl-2 和C. elegans 中的ced-9 有很高的同源 性，具有促进细胞存活的功能。;BcL-2抗凋亡机制：;8、凋亡抑制蛋白家族（IAP家族）;凋亡细胞DNA的断裂; Caspase 8;DNA断裂与“梯状条带”;DNA“梯”状条带;;二、PCD的主要途径 1. 膜受体通