探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路_图文.pptVIP

探索抗血管生成靶向治疗之路 目 录 目 录 血管生成是肿瘤生长的关键机制 Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 血管生成理论的进展历程 1800 1971 1983 1989 1787 最初描述血管生成by Dr John Hunter 里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2 一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1 Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3 1990s Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4 Terman分离提纯VEGFR25 1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677 持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关 Clin Oncol,2001;19:1207-1225. 抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法 抗肿瘤血管生成示意图 阻断血管生成 Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6. VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。 Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006) VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。 VEGFR2在血管生成中起首要作用 VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。 Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. 胃癌中VEGFR2呈广泛高表达 Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803. 肿瘤的脉管系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2 阳性率 70% VEGFR2高表达的患者预后不良 Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803. VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的生存密切相关。 抗血管生成的靶向治疗策略 抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略： 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGFR信号系统 抗VEGF/VEGFR的主要药物类型： 抗VEGF抗体 抗VEGFR抗体 可溶性VEGFR 小分子TKIs 抗VEGF/VEGFR的主要药物类型 Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974. 抗VEGF/VEGFR的主要药物概览 制剂类型 作用 主要靶点 代表制剂 抗VEGF 抗体 结合和中和游离的 VEGF VEGF Bevacizumab（贝伐珠单抗） 抗VEGFR 抗体 通过与受体结合阻断 VEGF VEGFR-2 IMC-1121B （Ramucirumab) 可溶性VEGFR 结合和中和游离的 VEGF VEGF, PIGF VEGF-B VEGF Trap （AVE0005 Aflibercept) 小分子TKIs 直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递 VEGFR-1 VEGFR-2 PDGFR-ß c-kit, Flt-3 BAY 43-9006（索拉非尼） SU11248（舒尼替尼） Regorafenib（瑞格非尼） Apatinib（阿帕替尼） 目 录 VEGF/VEGFR2 是血管生成的关键通路 Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):507-18. VEGF家族及其受体 作用靶点 IC50（nM）* 阿帕替尼1 索拉非尼2 舒尼替尼3 帕唑帕尼4 VEGFR-1 70 -- 2 10 VEGFR-2 2 90 10