他汀类药物在不稳定心绞痛治疗中的药理作用.docVIP

KKME---专业医学搜索引擎/ 他汀类药物在不稳定心绞痛治疗中的药理作用 作者 作者单位 郑权秀 天津市泰达国际心血管病医院, 天津 300457 不稳定性心绞痛是急性冠脉综合征之一，是由于冠状动脉粥样斑块的破裂、出血、血小板聚集、血栓形成导致血管不完全堵塞引起。是稳定型心绞痛和急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)之间的一种临界状态。如不积极防治，很容易进展为急性心肌梗死，甚至死亡。炎症[1]、内皮功能紊乱[2]、不稳定粥样斑块[3]是影响疾病发生和进展的重要因素。1994年北欧辛伐他汀生存研究，西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)等均证实了辛伐他汀能降低胆固醇水平，抗动脉粥样硬化，稳定斑块，防止冠心病事件发生，降低冠心病的死亡率[4]。目前他汀类药物已广泛应用于世界各国，在世界范围内开展的多项大规模有关冠心病一级和二级预防的临床研究当中取得了令人鼓舞的结果。试验证明经过一年治疗即可见到明显的血清总胆固醇和甘油三酯含量的降低，冠心病事件减少和死亡率降低，并可出现粥样硬化斑块的消退现象[5]。他汀类药物已经从单纯的降胆固醇药物演变成预防和治疗心脑血管疾病的重要基础策略。高危患者不论其血胆固醇处于高、平均甚至低于治疗指南中建议的目标水平，均能从他汀类药物的治疗中获益。现将他汀类药物在不稳定心绞痛治疗中的药理作用进行综述。 1 他汀类药物的降血脂作用 他汀类药物临床获益主要来源于LDL-C水平的降低。2001年NCEP ATP III公布时，流行病学证据提示曲线准确描述了LDL-C水平与冠心病的关系。与前一版相比，ATP M坚持认为，LDL-C水平增高是冠心病的主要危险因素，在降脂干预中，首要目标是降低LDL-C水平[6]。他汀类药物能够通过以下机制来降低血浆当中胆固醇和LDL-C水平。 1.1 减少胆固醇的生物合成：羟甲基戊二酸的生成是体内胆固醇合成的限速环节。在此环节当中HMG-COA还原酶能使HMG-COA转变成羟甲基戊二酸。他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸活性结构，进入体内水解成相应的活性酸结构与HMG-COA还原酶产生特异竞争，抑制羟甲基戊二酸生成而降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平[7]。 1.2 增加低密度脂蛋白胆固醇的清除：阿托伐他汀通过对HMG-COA还原酶的抑制作用使血浆中和组织细胞内胆固醇浓度均降低，可刺激肝脏内LDL受体密度增加，从而使血浆中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)清除增加。肝脏LDL受体尚可与极低密度脂蛋白(VLDL)结合，使VLDL降解增加,从而使甘油三脂的浓度下降。 1.3 抑制极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)合成：胆固醇是合成VLDL-C必需的。他汀类药物通过降低血浆胆固醇浓度，使VLDL-C合成和分泌减少。VLDL-C是携带和转运三酞甘油必需的，VLDL-C又是LDL-C的前体，故可使甘油三脂、VLDL-C、 LDL-C均降低。 2 他汀类药物的非降血脂作用 除了血浆胆固醇水平降低作用以外他汀类药物还能通过内皮保护，抑制血小板聚集，抑制炎症反应以及增加斑块稳定性等作用来起到心脏保护作用。 2.1 他汀类药物对内皮细胞功能的影响：血管内皮细胞通过释放一氧化氮及其活性物质，起到维持血管舒张，抑制血小板聚集及平滑肌细胞增生等作用。而且对于动脉粥样硬化的进展和并发症的发生起着重要的影响作用。高胆固醇血症患者在动脉粥样硬化斑块形成之前即可出现血管内皮功能失调，主要表现为内皮依赖性舒张功能障碍。高胆固醇血症和动脉粥样硬化通过减少了内皮源性舒张因(endothelium-derive relaxing factor，EDRF)的释放而引起内皮依赖性舒张功能的抑制，同时也影响血管对收缩药物的反应。他汀类药物降脂治疗能够改善冠状动脉内皮细胞的功能，减少泡沫细胞形成，减轻病变表面脆性，稳定病变，避免斑块破裂，同时减缓血栓形成和血管痉挛以及细胞炎性及增生性反应等[8]。他汀类药物降低胆固醇后，血管内皮细胞增生的反应性可以恢复，也可使已损害的血管舒缩功能改善[9]。大量研究显示降胆固醇治疗可减少急性冠状动脉事件的发生，并可促进动脉粥样硬化斑块的消退。然而积极降胆固醇治疗后急性冠状动脉事件的减少远远早于冠状动脉病理形态的改变，与轻微的粥样硬化斑块的消退不成比例[10]，提示降胆同醇的治疗可能有益于改善血管内皮功能。有报道他汀类药物治疗一个月后，即可见到内皮功能的改善[11]。动脉壁血管内皮细胞表面的“细胞粘附分子”增多是动脉粥样硬化的另一个