9—O—烃基取代巴马亭衍生物的合成和结构表征.doc

描述：以中药活性成分为先导化合物，进行系统结构修饰和生物活性筛选，是中药化学研究的一项重要内容，也是药物化学研究的一项重要内容。目前，国内外对于原小檗 型生物碱此方面研究非常活跃。为建立提供生物活性筛选的原... 　　[摘要] 以中药活性成分为先导化合物，进行系统结构修饰和生物活性筛选，是中药化学研究的一项重要内容，也是药物化学研究的一项重要内容。目前，国内外对于原小檗 型生物碱此方面研究非常活跃。为建立提供生物活性筛选的原小檗碱化合物库，以生物活性单体生物碱巴马亭为原料，通过热降解反应和亲核取代反应，合成了14 个化合物，经1H-NMR，MS 谱鉴定确证结构，其中13个9-O-烃基取代巴马亭衍生物为新化合物。　　以 HYPERLINK "/" 中药生物活性化学成分为先导化合物，进行系统结构修饰，合成系统候选活性物质，并进行药效筛选、作用靶点与机制、构效关系方面的研究，是中药化学研究的一项重要内容。因此作者拟在此领域做一些基础性的和探索性的工作。　　巴马亭（palmatine，1），又称黄藤素、掌叶防己碱、棕榈碱，是从黄连、黄藤、黄柏、延胡索等中药材中提取分离的一种天然季铵原小檗碱类化合物，临床上主要用其盐酸盐，治疗菌痢、肠炎、外科感染、妇科炎症、眼结膜炎等。具有较强的降血糖、抗心律失常、提高免疫功能、α肾上腺素受体阻断、抗肾上腺素和去甲肾上腺素等多种药理活性。还具有相当强的抗乙酰胆碱酯酶作用，对AChE的 IC50为0.74 μmol·L-1。陈青等对小檗碱和延胡索乙素（四氢巴马亭）进行了研究，认为原小檗碱类化合物具有多靶点抗老年痴呆症的潜能。这些信息提示化合物1可能具有抗老年痴呆的作用。　　化合物1的化学结构与小檗碱（黄连素）类似，水溶性和脂溶性也均较差，生物利用度低，也限制了它的广泛应，但由于廉价易得，生物活性广泛且较强，也是一个很好的先导化合物。改造1的化学结构，寻找有开发应用前景的先导化合物和生物活性成分，也是当前原小檗型生物碱研究领域的一个重要课题。　　为此，本课题组拟建立提供抗痴呆活性筛选的化合物库，参考文献，进行了本文的实验。利用热降解反应，将巴马亭D环C-9位甲氧基 上的甲基去掉，生成C-9位为酚羟基的巴马亭红碱（2），再利用酚羟基上氧原子的亲核活性与卤代烃α位C原子的亲电活性进行亲核取代反应，引入了可以增强 细胞膜渗透性的脂溶性基团，设计合成了13个新的9-O-烃基取代衍生物。　　1 材料　　核磁共振谱用Brucker AM-500核磁共振仪（美国Brucker仪器公司）测定，溶剂为内标；质谱用安捷伦1100系列LC/MSD Trap-SL型质谱仪（美国安捷伦公司）测定；薄层色谱用GF254硅胶预制板（烟台化工研究所），柱色谱用硅胶（200～300目，青岛海洋化工 厂）；通过喷以Dragendorff 试剂显示橙色斑点检查样品。所有试剂均为市售产品，使用时未经进一步纯化。　　2 衍生物制备　　2.1 化合物2的制备　　按文献报道方法制备。将11.2 g干燥的盐酸巴马亭置于真空干燥箱中，升温至190 ℃，在1.3～2.0 kPa下反应7 h，得暗红色粉末，粗品用氯仿-甲醇（8∶1）柱色谱洗脱，得鲜红色固体粉末（5.7 g，得率59%）。　　2.2 9-O-烃基取代巴马亭衍生物的制备　　2.2.1 化合物1a的合成 称取巴马亭红碱（原料） 573 mg，置于100 mL圆底烧瓶中，先后加入1-溴乙烷1.5 mL，乙腈5 mL，磁力搅拌，加热，回流反应19 h，经TLC检测 [GF254板，展开剂为乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇-氨水（3∶9∶2.5∶0.5）]，停止反应。经硅胶柱色谱分离纯化（洗脱剂同展开剂），得黄色粉末 （1a） 225 mg，收率35%。　　2.2.2 化合物1b的合成 基本操作同2.2.1。巴马亭红碱150 mg，1-溴正丁烷0.5 mL，乙腈5 mL，NaHCO3?0.5 g，反应26 h，经柱色谱分离（基本条件同2.2.1），得黄色粉末（1b） 98 mg，收率57%。　　2.2.3 化合物1c的合成 基本操作同2.2.1。巴马亭红碱203 mg，2-溴代正丁烷0.5 mL，乙腈5 mL，Na2CO3?198 mg，反应30 h，经柱色谱分离（基本条件同2.2.1），得黄色粉末34 mg，收率14%。　　2.2.4 化合物1d的合成 基本操作同2.2.1。巴马亭红碱103 mg，2-溴代环戊烷1 mL，乙腈 5 mL，Na2CO3?135 mg，反应25 h，经柱色谱分离（基本条件同2.2.1），重结晶，得橙红色结晶100 mg，收率83%。　　2.2.5 化合物1e的合成 基本操作同2.2.1。巴马亭红碱447 mg，1-溴正己烷1 mL，乙腈5 mL，