姜斌：靶向藥物的分類及适应症.ppt

靶向药物的分类及适应症;; ;目前已知有31条细胞信号通路、432个信号蛋白的679个磷酸化位点;1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体( 美罗华) 标志着肿瘤靶向治疗的开始 100余种在临床验证中;临床常用靶点药物;;肿瘤靶向药物分类;靶向性原理;小分子靶向药物;重要靶点：蛋白激酶;蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况;抗EGFR类药物;Ciardiello F. N Engl J Med 2008;358:1160-1174;N Engl J Med 2008;358:1160-1174;;;目前批准上市的EGFR 抑制剂;EGFR 抑制剂的功能和药理学特点;EGFR 抑制剂在肺癌中的应用;NSCLC已进入驱动基因决定治疗选择的时代;中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50%;2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径;EGFR常见和罕见突变的检测;IPASS临床研究结果;IPASS临床研究结果;BR.21: 厄罗替尼提高OS 、PFS;吉非替尼或厄罗替尼;;从2个病例开始;罕见突变者的PFS明显低于经典突变者（7.7 VS 11.4）OS也少了10.6月;Exon19和21的经典??变和罕见突变（各2种）患者的PFS曲线对比;;Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.;EGFR TK Inhibitors: Rash;Phase III Trials INTACT-1, INTACT-2, TALENT, TRIBUTE;1、耐药突变：T790M突变（50%）： FDA 2015.11月批准 Osimertinib( AZD9291) 2、旁路激活：MET基因扩增（20%） 3、原因不明 ;肺癌其它驱动基因;NSCLC临床亚组的不同反应;0%; 西妥昔单抗在结直肠癌中的应用;RAS蛋白与EGFR;PFS – KRAS wild-type;PFS – KRAS mutant;临床研究证实：对于KRAS突变的mCRC患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益;Bypass Pathways and EGFR Resistance;其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响;新RAS状态;4.3%;月;Suoyou ;Bypass Pathways and EGFR Resistance;Loss of Expression of PTEN Predicts Cetuximab Efficacy in Metastatic CRC ;抗EGFR单抗敏感性分子标记;1.伊马替尼;伊马替尼 —— 慢粒;伊马替尼 —— GIST;Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.;GIST的突变类型与 患者对格列卫治疗的反应;基因型可指导Glivec的治疗剂量;除伊马替尼对CML的疗效异常显著外,大部分靶向药物的有效率基本都相对较低 原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程;2. 索拉非尼;*;;;Overall Survival ;;;3. 舒尼替尼（sunitinib，Sutent）;舒尼替尼（sunitinib，Sutent）;TTP;OS;Total Death Sunitinib 190 IFN-a 200;4.凡德他尼 (vandetanib);凡德他尼 晚期甲状腺癌;5.拉帕替尼（Lapatinib）;*;*;*;6.替西罗莫司 (temsirolimus);目前研究的热门分子靶点;替西罗莫司;mTOR: 肿瘤生长控制中心;mTOR: 血管形成控制;替西罗莫司(temsirolimus);7. Dasatinib;Dasatinib;Dasatinib适应症;CDK4/6抑制剂;目前研究的热门分子靶点;适应症; 9.奥 拉 帕 尼（Olaparib）; Lynparza是一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 [poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂;目前研究的热门分子靶点;PARP 抑制剂;10.美罗华（rituximab); ;美罗华（rituximab);美罗华作用的机制;Overall survival with 18-month median follow-up;11.赫赛汀（Herceptin);Her-2是一种原癌基因，与乳腺癌细胞增殖有关 约25～30%的