生物大分子藥物研究前沿.ppt

生物大分子药物研究开发前沿; 内 容 第一部分：生物大分子药物 及其研发现状 第二部分：生物大分子药物 传递系统研究进展;第五讲 复习思考题;第一部分：生物大分子药物及其研发现状;生物大分子药物及其现状;年销售额? 40 亿美元的基因工程药物;Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.;生物制药发展迅速;2008年美国处于临床试验的生物技术药物;重组生物药物的研发过程;药物的设计——药物的靶点及药物设计 药物的生产——表达体系和质量控制 药物的评估——药效和毒副作用 ;（一）药物设计--药物靶点研究; ???????????????????????????????????????????????????? ;（二）生物药物的生产;生物制药的生产—表达系统 ;FDA批准的生物药物表达系统;原核表达系统;真核表达系统--???母;哺乳动物细胞表达系统 ;欧美生物制药哺乳动物细胞表达产品 ;构建的重组CHO细胞生产效率低，产物浓度亦低 某些糖基化表达产物不稳定，不易纯化 上游构建与下游分离纯化脱节 重组细胞培养费用昂贵，自动化水平低下;表达系统发展方向;（三）生物药物的质量控制;二、生物药物的药效和副作用改善 ;（一）生物药物的基因工程改造;（二）生物技术药物的翻译后修饰;I、生物药物的PEG修饰;已上市的PEG化蛋白药物PEG修饰前后体内半衰期比较;II、生物药物的糖基化修饰;蛋白质的溶解性； 生物活性； 稳定性； 免疫原性； 蛋白药物的动力学作用 ;糖基化提高生物药物稳定性;糖基化增加蛋白质药物的生物活性、减少免疫原性 ;糖基化提高蛋白类药物的血浆半衰期;糖基化提高蛋白质药物的靶向治疗作用 ;III、脂肪酸、白蛋白修饰延长半衰期; IV、融合蛋白;1. 抗体药物具有高度特异性，是靶向治疗的基础 2. 目前批准上市27 种抗体药物，临床转化率以及批准成功率都较高 3. 抗体药物生产条件复杂，不易受仿制的威胁 4. 已上市的抗体药物具有很高的市场回报率，大大刺激了投资;抗体自身的抗原性 抗体靶抗原的不确定性 针对不同表位可能产生完全相反的生物学效应 抗体治疗的脱靶;使用剂量大: 1克/人/年, 抗体生产厂商的年生产规模在几十至几百公斤/年； 固定资产投入大: 建造年产抗体300～500公斤的工厂，需要4亿～5亿美元投资 生产成本高: 一般在2000～5000美元/克抗体 抗体药物的剂量大多在2～6克/人/年，病人的抗体药费负担在1-4万美元/人/年 销售单价低: 治疗肿瘤或类风湿关节炎的抗体药物的价格约3000～8000美元/克 CHO表达的EPO，其销售单价约200万美元/克 抗体类药物是价格最接近生产成本的一类生物技术药物;解决方法;第二部分：生物大分子药物传递系统的研究;蛋白质、多肽药物载体型传递系统研究进展; 蛋白质、多肽药物的特点： 结构复杂，理化性质不稳定,口服给药易受胃肠道 pH、菌群及酶系统破坏,稳定性差 分子量大,生物膜穿透性差,吸收难,生物利用度低 药理活性高 生物半衰期短,体内清除率高 ;市场上的多肽、蛋白药物制剂及存在的问题; 80年代开始国外主要研制的新剂型：非注射途径 给药及长效注射剂。 非注射途径给药:口服、鼻腔、肺部、颊含、直肠 、透皮、眼部、阴道等。 非注射途径给药的主要屏障是致密的肠上皮细胞 膜、胃酸和各种消化酶，即生物膜及酶屏障。; 研究多肽、蛋白非注射途径给药制剂的重点: 提高其对生物膜的通透性和抵抗酶的降解作。 主要方法有： 化学修饰 吸收促进剂 脂质体 固体微粒 ; 微粒穿过胃肠道上皮的3种可能吸收和转运途径;载体型传递系统思路;载体－－实现药物传输之关键;生物可降解材料有PLA，PLGA等 保护蛋白药物不受降解，延长释放时间，或脉冲释放 上市药物： 亮丙瑞林 (Leuprolide acetate) PLGA微球 那法瑞林缓释微球注射剂 重组人生长因子缓释微球注射剂 ;氨化明胶微球(AGMS)鼻腔给药系统：动物试验表明，干粉状AGMS能够显著提高大鼠鼻腔胰岛素的吸收。药物和微球之间的静电作用被认为是影响药物释放行为的主要因素。 pH敏感微球: 一种pH敏感结肠定位微球提高了降钙素（CT ，Calcitonin）的口服生物利用度 IL-2-PLGA微球：现有给药方法受剂量依赖的毒性和副作用