第一章药物的化学结构与药理活性选编.pptVIP

第一章  药物的化学结构与药理活性 ;主要内容;决定药理活性的两个基本因素 ;药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质（physicochemical properties），并直接影响药物分子在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。;药动学时相的影响因素;1．溶解度与生物活性;2．脂水分配系数与生物活性 ;P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右。 ;局部麻醉药基本结构均由亲脂部分、中间连接部分、亲水部分三部分组成。;3．解离度与生物活性 ;弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。 如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。如果知道该分子中官能团的pKa和分子周围环境的pH，可定量预测分子的离子化程度。 ;例如，巴比妥酸（barbital acid）的pKa为4.12，在pH 7.4时，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（amobarbital）的pKa 为8.0，在pH为7.4时未解离（酸形式）占79.9%，离子化（共轭碱）占20.1%。 ; 一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。 例如，喹诺酮类抗菌药环丙沙星（ciprofloxacin）含有一个烷基仲胺和一个羧酸基，根据溶液的pH， 这个分子既可以接受一个质子，也可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙沙星有不同的解离形式，在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在pH 1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。 ;;4.蛋白结合;蛋白结合;三、药效学时相的影响因素 ;结构上微小的改变不改变生物活性的药物称为结构非特异性药物。 例如吸入型麻醉药，其药理活性主要与药物在周围空气中的局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。典型的结构非特异性药物只有在高浓度时才有活性，而结构特异性药物即使在很低的浓度时也能产生生物效应，其原因之一是该类药物能利用某些效能扩增机制，例如它们能激活受体，产生第二信使，从而在细胞内发挥作用。 ;结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相互作用，药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，许多因素都能影响药物和受体间的相互作用，如药物-受体的结合方式、药物的各官能团、药物的电荷分布及立体因素等。 ;非特异性结构药物：药物的活性主要与药物的理化性质有关； 结构特异药物：主要取决药物的化学结构，也与药物的理化性质相关;1.药物的基本结构 将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同或相似的部分，称为该类药物的基本结构。 ;氧氟沙星 ;药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性； 药效的必需基团;二、电子云密度分布对药效的影响;2．立体结构 蛋白质和其他生物大分子是非对称的，药物与受体分子的识别和结合过程是在三维空间中发生的，立体互补性是实现该过程的重要因素。药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须互相适应，即在立体结构上有互补性。 立体化学的作用主要包括 几何异构 光学异构 构象异构; （1）几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯雌酚的例子。 在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是主要影响因素。人工合成的反式己烯雌酚中，两个羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0.72nm，作用大大减弱。 ;（2）光学异构：光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，又称为对映异构体。 在有些药物中，光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。 但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（－）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，作用比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍；D-（－）-去甲肾上腺素的支气管舒张作用比L-（+）-