中药对抗再生障碍性贫血骨髓细胞凋亡的研究现状的论文.docVIP

　　中药对抗再生障碍性贫血骨髓细胞凋亡的研究现状的论文 【关键词】 再生障碍性贫血；细胞凋亡；中医药疗法；综述 再生障碍性贫血(下简称“再障”)的发生与免疫系统紊乱密切相关,其中t淋巴细胞在其免疫发病机制中具有重要作用。骨髓造血功能衰竭主要与活化的细胞毒性t细胞(ctl)有关,t细胞亚群和活化t细胞的变化,造成细胞因子的分泌失衡,可产生大量的造血负调控细胞因子,同时激活细胞凋亡系统,从而引起骨髓造血衰竭。大多数再障对免疫抑制剂治疗有效,临床观察及实验研究均支持再障的免疫发病机制。因此,纠正免疫功能的紊乱,对抗造血干、祖细胞的凋亡,保护其增殖分化功能,是治疗再障的基本原则。由11个氨基酸残基组成的一种环形多肽环孢菌素a(csa)是一种特异性较高的免疫抑制剂,是治疗再障的有效药物[1-3],但有效率约为50%。鉴于临床上部分再障患者对csa治疗无效,因此迫切需要寻找治疗再障的其它药物[4]。目前,中药治疗再障的研究在对抗再障患者骨髓细胞凋亡方面取得了可喜的进展,现综述如下。 1 细胞凋亡与再障相关性简述 细胞凋亡(apoptosis)又称为程序性细胞死亡(programmed cell death,pcd),是指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主有序性的死亡[5]。凋亡的发生是基因的表达、蛋白质的合成和细胞内ca2+浓度的增高等多种自主性生物行为,有不同的信号传导系统介导和参与,是由很多膜受体及胞浆蛋白参加的一系列分子事件导致的一种细胞主动自杀过程。.大致过程是细胞整合各种胞内外凋亡信号,通过细胞凋亡信号与其受体形成的复合物经胞浆信号蛋白传递至一组细胞凋亡的执行者caspases,在由激活的caspases对其特异性底物进行降解,最终导致细胞凋亡。在整个细胞凋亡过程中,信号传递、中央调控和结构改变是其发生和发展的三大阶段,其中信号传递是凋亡发生的关键。它是指内源或外源信号经胞膜、胞浆传至胞核引起基因及蛋白变化的过程。细胞凋亡信号传导途径大致有3条：①通过fas(cd95)及其配体(fasl)启动上游再活化下游导致细胞凋亡；②通过线粒体途径。致凋亡因素作用于线粒体,使其膜电位改变,从而功能发生变化导致细胞凋亡；③既有fas/fasl又有线粒体共同参与,??者在多个位点上相互交织、互为结果,使凋亡效应实现自我放大[6]。可见,在凋亡的细胞传导过程中fas/fasl系统起着非常重要的作用。 再障患者t淋巴细胞处于激活状态,同时分泌功能失调,产生过量的造血负调控因子,从而表现出明显的造血抑制活性。正常情况下,激活的t淋巴细胞可在多种情况下发生凋亡,但有一种特殊的凋亡形式,称为激活诱导的细胞死亡(activation induced cell death,aicd),即当t淋巴细胞的表面分子tcr/cd3被激活后,若其再次受到刺激时,便可发生aicd。aicd主要通过fas抗原与其配体fasl参与免疫反应过程中淋巴细胞数量的调控[7],淋巴细胞被抗原激活后也开始表达fasl,而fas在成熟t淋巴细胞中就有基础表达,在激活的t淋巴细胞中表达增加。fas和fasl的同时表达使激活的t淋巴细胞在其发挥功能后立即凋亡,从而避免对机体的损伤。然而,再障患者处于激活的t淋巴细胞fas表达明显下降,致使激活后的t淋巴细胞不能立即凋亡,导致对机体正常造血细胞的损伤。同时研究亦证实,再障患者骨髓cd＋ 34细胞表面fas表达过度,与再障患者活化的t淋巴细胞中高表达的fasl结合,从而启动cd＋ 34细胞凋亡,引起造血衰竭。 　　2 实验研究 　　2.1 甘草酸 甘草酸是甘草的主要成分, 分子结构中含1分子甘草次酸和2分子葡萄糖醛酸。由于甘草酸在结构上与糖皮质激素相似,在体内可延缓皮质激素的代谢,且对下丘脑-垂体-肾上腺轴无明显影响,故作为皮质激素的替代治疗,目前已用于自身免疫疾病的治疗。体外研究表明, 甘草酸可显著抑制抗原对t细胞的过度激活作用及由tnf-α介导的细胞毒作用, 从而调节免疫反应；调节t细胞释放细胞因子,使th1/th2保持平衡。 研究表明,甘草酸可阻止fas抗体介导的细胞凋亡,而再障的发病机制与fas介导的造血干细胞凋亡有关[8-13]。因此,为甘草酸应用于再障的实验研究提供了思路。任氏等[14]通过免疫诱导小鼠产生再障模型,再采用不同剂量甘草酸治疗,观察甘草酸对免疫诱导再障小鼠骨髓造血功能的影响,结果表明,甘草酸可促进免疫诱导再障小鼠骨髓造血功能恢复,且具有剂量-效应关系。 　　2.2 三七皂苷 三七皂苷是中药三七的主要活性成分,能够刺激人骨髓红系、粒系造血祖细胞增殖和分化[15],改善再生障碍性贫血小鼠的骨髓抑制并促进造血细胞增殖等[16]。王氏等[17]报道,在体外通过诱导红系、粒系分泌造血调节因子,间接地促进血细胞生