2013.11.13涂家生—纳米药物制剂进展.pdfVIP

纳米药物制剂进展 涂家生 中国药科大学 一、前言 ?纳米制剂已经成为药物制剂的重要领域。 ?增溶、EPR效应、降低副作用 纳米药物的增溶作用：过敏性降低 纳米药物对肿瘤的靶向作用 pH依赖型被动靶向 纳米药物制剂的应用 ?诊断疾病：生物荧光探针、造影显影、蛋白检测、 基因诊断等 ?药物传递技术：控释、靶向治疗，基因给药 FDA批准的纳米技术药物 ?MRI造影剂—螯合釓 (Gd-DTPA Dimeglumine) ?MRI造影剂— 氧化铁纳米粒 (Feridex) ?纳米晶技术 (类帕霉素、艾瑞帕坦片等) ?纳米脂质体 (Doxil, DaunoXome) ?微乳(自乳化Cyclosporine) ?白蛋白结合纳米粒 (Abraxane) 聚合物胶束 ?紫杉醇 ?多西他赛 ?顺铂 ?奥沙利铂 ?多柔比星 Joint MHLW/EMA reflection paper on the development of block copolymer micelle ?2012年10月纳米药物委员会起草medicinal products ?2013年1月17日公示 ?2013年7月1日生效 二、纳米药物应关注的问题 ?制备及其设备 ?理化特性 ?安全性 ?对环境的影响 纳米粒的物理化学特性 ?溶解度（是否溶解）、外观性状、粒径及 其分布 ?纳米粒体内外的检测方法 ?不同环境下纳米粒的稳定性 ?辅料 ?纳米粒的纯度：溶剂残留、杂质 ?纳米粒的性能：药物释放 ?纳米粒制备中的构建工艺 纳米药物的CQAs . 载药量 . 释放度 . 粒径及其分布 . 表面积、表面化学性质、孔隙率 . 亲水性、表面电荷 . 纯度 . 无菌 . 稳定性（聚集、与蛋白的结合） 纳米制剂EPR的必备性质 . 粒径100nm，以保证长循环和靶向能力。 . 表面应亲水以防止巨嗤细胞清除。 ?可以采用亲水性聚合物修饰。eg. PEG, poloxamines, polysaccarides or block amphiphilic copoplymers . 最好是两亲性聚合物 ? avoids aggregation and ligand desorption when in contact with the blood 隐形纳米脂质体的表面特性 ?5-7%PEG化磷脂 紫杉醇聚合物胶束 紫杉醇聚合物胶束的形态研究 ?扫描电镜 (SEM) ?透射电镜 (TEM) ?原子力电镜(AFM) 三、PEG化产品的ABC现象 多西他赛聚合物胶束的形态和粒径 粒度测定法 原理 示意图 多分散系数PDI 几种粒径概念 Zeta电位 PEG脂质体 纳米制剂的安全性 ?纳米药物的安全性需关注： .是否会进入大颗粒无法进入的组织、细胞? .如果进入，停留的时间? .纳米粒的清除能否彻底，其体内过程？ .纳米粒进入组织或细胞后，对哪些功能、细胞器有影响，是一 过性的还是永久的? .对不同细胞是否不一样（是否有靶向性）? ?与给药途径相关的安全性问题: .吸入：呼吸道安全性、呼吸系统的分布、生物利用度 .皮下注射：过敏性 .眼内给药：眼内滞留 .口服：可提高生物利用度 .经皮吸收：提高生物利用度、增加毛囊的滞留、可以在局部淋 巴结富集、光毒性 .静脉注射：血液相容性、无菌性、药物的体内过程的改变 关注纳米药物的ADME . 应比较同一药物常规制剂与纳米制剂的 ADME,确认是否显著变化。 . 现有监测药物或纳米粒的技术是否适用， 能否监测??织中的状况。 . 药物的及其代谢物总和是否满足100%回 收率要求? . 纳米粒的清除率如何精确测定？ . 能否通过标记法测定纳米粒的ADME？ 三、PEG化产品的ABC现象 ?PEG化：药物：蛋白；载体：脂质体、聚合物胶 束、纳米粒 ABC现象： Accelerated blood cl