蛋白酶激活受体2与组织因子和肿瘤的关系的论文.docVIP

　　蛋白酶激活受体2与组织因子和肿瘤的关系的论文 【关键词】 蛋白酶激活受体 组织因子 肿瘤 肿瘤的形成和转移不仅与蛋白酶激活受体2（proteaseactivated receptor2,par2)有关，还与组织因子（tissue factor,tf)密切相关。par2与tf在肿瘤形成和转移时的作用越来越被重视，成为肿瘤治疗研究方面的新靶点，现就par2与tf和肿瘤的关系综述如下。 1 蛋白酶激活受体2（par2） 1.1 par2的结构与分布 蛋白酶激活受体属于g蛋白耦联受体超家族成员之一，具有七个跨膜单位[1]，目前已先后发现有par1、par2、par3、par4四种亚型，其中par1、par3和par4都是凝血酶受体，par2是胰酶受体。1994年首次在鼠dna序列中发现了一种g蛋白耦联受体的基因序列，命名为蛋白酶激活受体2 (protease activated receptor2,par2)。par2由细胞外区(n末端和细胞外袢)、跨膜区(7个跨膜螺旋)及细胞内区(细胞内袢和c末端)组成。人par2基因位于染色体5q13，小鼠par2基因位于染色体13d2，均包含2个外显子和1个内含子，其中内含子为14kb，将2个外显子隔开。人par2是一个由397个氨基酸残基组成的蛋白酶，分子量约50～55kda，与小鼠par2的同源性为83%，与大鼠par2的同源性为85%。. par2广泛分布于哺乳动物体内，在消化系统、呼吸系统、循环系统、神经系统、前列腺、卵巢等多种器官组织的上皮细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、免疫细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、神经元等细胞中均有表达[24]，但不存在于血小板中。 1.2 par2的激活及功能 par2可被体内多种内源性激活剂激活，如胰蛋白酶、类胰蛋白酶、膜型丝氨酸蛋白酶1、凝血因子tf/ⅶa复合物、xa等[911]，其中胰蛋白酶是目前发现的最有效的par2生理激动剂。par2裂解产生的新n端充当“栓系配体”并激活par2本身[12]。人工合成的par2选择性激动剂，序列为sligrl(小鼠)和sligkv(人)的小分子多肽，可直接结合到受体第二个环，模拟内源性激动剂的作用而使其激活[13,14]。 par2被激活后可产生多种生物学效应，包括炎症反应、黏膜保护、扩血管效应、激发唾液分泌和胰腺分泌、调节各种平滑肌张力、特异性调节血管增生以及导致细胞的增殖和迁移等[58]。有关par2激活后介导的信号转导机制尚有待进一步研究，且在不同组织细胞中可能不同。 2 tf的生物学特性 2.1 tf的结构和功能 组织因子又称为凝血因子ⅲ或组织凝血活酶，是分子量为47kda的单链跨膜糖蛋白[15]。tf是因子ⅶ的辅因子和细胞膜受体，它通过与因子ⅶ结合促使其转化为有活性的ⅶa因子，并形成具有蛋白酶活性的tf/ⅶa复合物。tf由263个氨基酸残基组成，包括胞外区、跨膜区和胞质区三个结构域。目前认为，tf胞外区是与凝血因子ⅶ/ⅶa 结合并激发凝血的关键部位[19]，而胞内区则通过末端3个丝氨酸残基磷酸化参与胞内信号转导。人tf基因位于染色体1p211p22，长度为12.4kb。tf的结构基因包括6个外显子和5个内含子，其中外显子为2.3kb。 tf/ⅶa复合物通过活化凝血因子ⅹ（fⅹ）和因子?（f?）启动凝血过程，在生理性止血过程中发挥重要作用。近年来研究发现，tf与ⅶa结合后可引起细胞内钙储备的动员、胞内蛋白磷酸化及相关信号途径的转导激活，从而影响动脉粥样斑块形成、炎症反应、肿瘤血管生成、肿瘤细胞转移和胚胎的正常发育等多种病理、生理过程[1618]。 2.2 tf的分布 tf广泛分布于各种不同的组织中，在血浆中的含量很低，约80ng/l。正常情况下，血管内皮细胞及血细胞不表达tf，而当某些炎症因子如白细胞介素1、肿瘤坏死因子α等刺激时，血液中的单核细胞及血管内皮细胞可大量表达tf[20]。此外，tf在结肠癌、胰腺癌等肿瘤细胞及肿瘤新生血管内皮细胞异常表达[21,22]。 3 par2与tf的相互作用 3.1 tffⅶa激活par2 细胞表面tf/ⅶa复合物的形成不仅启动凝血级联反应，而且通过激活pars尤其是par2介导细胞信号转导。tf与ⅶa形成复合物直接激活par2，或间接地生成ⅹa单体或tfⅶaⅹa复合物，进而激活par2和par1[23]。daubie等[24]研究发现，骨肉瘤细胞saos2中tffⅶa复合物通过激活par2诱导细胞内ca2＋增多。rie等[25]通过apk的激活，证明tffⅶa激活par2。在此研究中亦证明tfⅶaxa复合物能激活pa