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　　先天性肾发育不良与分子生物学的研究的论文 作者：齐晖 戴勇 [关键词]发育不良无效突变基因 摘要肾发育不良是肾发生异常的临床后果，其典型病理组织学特征是出现原 始肾小球和肾小管、软骨样化生等。近年来通过应用靶基因和原位克隆等分子技术 对正常哺乳动物肾脏发生分子调控机制的研究，对先天性肾发育不良的发病机理有 了更多的了解。本文将对先天性肾发育不良的分子生物学研究近况作一讨论，并对 包括生长因子在内的几种基因突变、转录调控障碍及表达变化与肾发良不良的关系 进行探讨。 肾发育不良是肾脏未能进行正常生长发育形成的先天性疾病，过去对其发病 机理了解甚少，随着分子生物技术的发展和应用，从分子学机理来阐明肾脏的发生 ，从分子生物学水平对肾发育不良的发生有了较深入的认识。本文就近期对此问题 的研究进展作???介绍。 1肾发生与肾发育不良 正常哺乳类肾脏位于间介中胚层，中胚层分化形成前肾导管，经进一步诱 导形成中肾导管至输尿管芽，在输尿管芽诱导下，胚体尾端两侧的生肾素分化为后 肾胚基，肾脏的胚胎发育正是由输尿管芽和后肾胚基二部分完成的，前者逐步发育 成肾盂、肾盏和集合管，后者发育成肾小管和肾小球，最后肾小管和集合管对接， 构成正常的肾单位。.cOm如果输尿管芽和后肾胚基二部分不能按正常程度发育和实行对 接即造成肾发育不良。肾发育不良可以是部分性的，也可以是完全性的。多数类型 的肾发育不良伴有囊肿，提示发育不良的各种形式在形成中有共同机制。 临床上常见的先天性肾发育不良包括多囊性、梗阻性肾发育不良以及与基因 有关的肾发育异常。病理组织学重要特征是出现原始肾小管和化生软骨。完全性单 侧肾发育不良，可表现为无症状。多数发育不良病例中，肾缺陷是双侧性的，提示 基因突变在正常肾发育中起重要作用。单侧性疾病则可能是一种获得性损伤所致， 该损伤破坏了基因的正常表达，进而影响了对肾成熟有重要意义的蛋白质的产生。 2肾发育不良常见类型 2.1先天多囊性肾发育不良 多囊性肾发育不良（multiplecystichypoplastic）是一种常见的完全性 肾发育不良，多为单侧病变（14-20%为双侧性），患肾失去正常形态，被不规则的 大小囊肿所代替，肾脏功能丧失并常伴有输尿管梗阻，是新生儿腹部包块最常见的 原因之一。 多囊性发育不良肾外型呈肾形结构，多数病例伴有一个闭锁的输尿管。妊娠 早期的多囊肾含有正常发育所必须的成份，包括未诱导的后肾胚基岛和分支的输尿 管导管，在此阶段肾单位各段已均可鉴别出囊性改变[1]。生后多囊性发育不良肾 的病理组织学变异包括原始肾小管的囊性改变、膨大且结构破坏、具有明显管周围 反应的间质、纤维肌环的形成、软骨成分为标志的组织转化等。 2.2先天梗阻性肾发育不良 先天性尿路梗阻在解剖位置上常发生于输尿管和膀胱的连接处，先天性后 尿道瓣膜是婴幼儿泌尿系统梗阻的重要原因。先天梗阻性肾的组织学特征与多囊性 肾发育不良相似，包括肾单位各段如肾小球的囊性转化、间质膨大且结构破坏、髓 质和直小血管显著发育不全、发生管周围纤维肌环、多种形式的肾小球和发育的肾 单位各段。与多囊性肾发育不良一样，先天梗阻性肾表现为一系列疾病，其程度与 胚胎期尿流阻塞发生的时间有关[2]。 表伴有肾发育异常的综合症 ------------------------------------------------------ 综合症染色体遗传形式 ------------------------------------------------------ 尖头并指（趾）畸形（apert’s）常染色体显性 致窒息的胸廓营养不良常染色体隐性 肥胖、生殖机能减退等常染色体隐性 鳃-耳-肾常染色体显性 campomelic发育异常常染色体隐性 脑-肝-肾（passarge’s）常染色体隐性 fryns’s常染色体隐性 goemine’sx-连接的 goldston(遗传性毛细血管扩张)常染色体隐性？ hall-pallster’s散发的 ivemark’s常染色体隐性 marden-ecket-gruber常染色体隐性 miranda’s常染色体隐性 senlor-loken’s常染色体隐性？ 三体染色体16-18（edeckel- gruber综合症）。 3肾发育不良分子生物学 目前的研究发现有多种基因与肾发育不良有关，如p-7、pdgf、p-7、α3β 1等在输尿管芽表达。当这些基因缺乏或被破坏时，肾脏不能正常地发生与发育[3 ]。sonnenberg等[4]用特异性抗体与放射标记的补体rna和dna探针进行研究，确定 了多肽生长因子、肝素结构生长因子及它们的受体、细胞外基质分子和细胞表面整 合素等基因在肾发育中的特定表达位置。例如肝细胞生长因子主要在后