基于QSAR研发的诺氟沙星和沙星类药物.PDF

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (10): 1651 ?1654 · 1651 · ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 作用于细菌拓扑异构酶的沙星类抗菌药物如今广泛地在临床应用, 首创药物诺氟沙星的研发路径却与一般 的药物研发不同, 它可认为是计算机辅助设计出的一个药物。20 世纪 80 年代, 以线性自由能相关分析为依据的 Hansch-藤田分析, 研究与应用达到高潮, 物理化学原理作为药物?受体和药物转运的理论依据, 辅以统计学方 法处理, 形成新药研究中的一个崭新途径。在尚未解析细菌拓扑异构酶三维结构时代, 不同层次的 QSAR 方程, 映射了活性化合物与“未知靶标”的结合特征, 并在不断地精修方程过程中, 深化了人们的认识, 揭示出高活性 抑制剂, 催生了诺氟沙星的成功。令人深思的是, 用 20 世纪 80 年代得出的 QSAR 模型, 分析直到本世纪上市的 一代代的沙星药物结构, 发现仍然被包罗在该模型的框架之下。 (编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-0037 基于 QSAR 研发的诺氟沙星和沙星类药物 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 前期的研究发现 6、7 和 8 位进行不同的取代, 以提高和扩大抗菌谱。 最早发现喹诺酮酸结构及其抗菌作用的是 Lesher 遂以二氢喹啉酮为母核, 以通式 5 的多个位置进行系 等在合成氯喹的过程中, 分离出一个副产物, 具有微 统的取代基变换, 定量地研究结构与活性的关系。 弱的抗菌活性, 遂合成了萘啶酮酸为母核的系列化 彼时正是 Hansch-藤田以线性自由能相关 (LFER) 合物, 对 N1 和 C7 作不同的烷基置换, 对 C3 上的羧 为基础的定量构效关系分析法 (QSAR) 研究热火的 基进行不同的酯基取代, 经体外和体内的抗菌实验, 年代, Koga 等用化合物对大肠杆菌的最低抑菌浓度 发现萘啶酸 (1, nalixilic acid) 具有显著杀伤革兰氏 阴性菌的作用, 1963 年成为第一个试用喹诺酮类抗菌 药 (Lesher GY, Froelich EJ, Gruett MD, et al. 1,8- Naphthyridine derivatives. A new class of chemothera- peutic agents. J Med Pharm Chem, 1962, 5: 1063 ? 1065)。 由于发现了抗菌药新的结构类型