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阿托伐他汀侧链中间体的合成 摘要：阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，能有效地降低血脂。本文着重对其活性中心侧链中间体的合成进行了专题分析，以寻求较好的合成路线。 关键词：阿托伐他汀 侧链中间体 合成 中图分类号： 文献标志码： 文章编号： 阿托伐他汀是目前全球处方量最多的降胆固醇药物。由于其含有（3R,5S）-双羟基的侧链，并且要求e.e.≥99.5%，因此合成此侧链的中间体很有挑战性，人们通过各种方法合成，得到的侧链中间体也就有所差别，本文就介绍一下几种中间体的合成路线。 1 中间体TBIA（tert-Butyl isopropylidene amine）的合成 主要是通过DERA（EC4.1.2.4）突变体Ser238Asp催化的醛醇缩合反应得到内酯化合物，再经过一系列的反应得到TBIA[1]，具体的合成步骤如下： 2 阿托伐他汀钙中间体ATS-8的合成 ATS-8[2]的中文名称为6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-乙酸叔丁酯，英文名称为(4R,6R)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate，其合成以高烯丙醇为原料生成碘代的内酯，具体合成步骤如下： 3 阿托伐他汀侧链的1，3-二醇中间体的合成 该方法主要是通过L-脯氨酸催化正丁醛发生α-氨基氧化以及碘发生的分子内亲电子环化反应，具体的合成路线[3]如下： 4 中间体R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成 以环氧氯丙烷为原料得到2-羟基-1，3-二氰基丙烷，此合成的关键步骤就是利用腈水解酶催化该化合物发生不对称反应，从而得到目的产物[4]。具体的合成步骤如下： 小结： 除了上述介绍的几种合成方法，还有很多途径得到侧链中间体，如利用醇脱氢酶、醛缩酶、脂肪酶等进行生物催化[5]，作者认为酶催化反应比化学反应条件温和，催化效率高，对环境友好，会成为今后研究的热点。 参考文献 [1] Junjie Liu,Che-Chang Hsu,Chi-Huey Wong.Sequential aldol condensation catalyzed by DERA mutant Ser238Asp and a formal total synthesis of atorvastatin.Tetrahedron Letters,2004,45:2439-2441. [2] Stanislav Radl,Jan Stach,Josef Hajicek.An improved synthesis of 1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate,a key intermediate for atorvastatin synthesis[J].Tetrahedron Letters,2002,43:2087-2090. [3] Shyla George,Arumugam Sudalai.An efficient organocatalytic route to the atorvastatin side-chain[J].Tetrahedron Letters,2007,48:8544-8546. [4] Sophie Bergeron,David A.Chaplin,John H.Edwards,etal.Nitrilase-Catalysed Desymmetrisation of 3-Hydroxyglutaronitrile: Preparation of a Statin Side-Chain Intermediate[J].Organic Process Research Development,2006,10:661-665. [5] Jay M Patel.Biocatalytic synthesis of atorvastatin intermediates[J].Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic,2009,61:123–128.