多组分反应.ppt.pptVIP

第六讲 多组分反应;三个或更多的化合物以一锅煮的反应方式形成一个包含所有组分主要结构片段的新化合物的过程被称为多组分反应（Multicomponent Reaction ，MCR ）;;如下图所示，一些单分子反应及双分子反应同多组分反应一样，也可按照多米洛过程进行。;这三类多米洛反应过程在一个操作步骤中均产生了多于两个的化学键，因而在创造分子的复杂性方面都很高效。但是与单分子和双分子多米诺过程相比较，多组分反应还具有以下几个优点：;与单分子和双分子多米洛过程相比较，多组分反应独具以下优点：;与此相反，单分子的多米诺反应虽然也能一步引进结构的复杂性，但前体的线性制备往往需要和多合成步骤，因此它在多样性导向合成中的应用受到一定程度的限制。;二、多组分反应的历史回顾;N;近几十年新发展的一些重要的MCR：;11;在20世纪50年代末期，Ugi发现的一个新四组分反应——Ugi-4CR，是在过去10年中被研究最多的反应之一。它是利用醛、胺、羧酸和异腈间的反应一步合成α-酰胺基酰胺的方法。当把这四个化合物混在一起时，在想象中它们互相间会按不同的次序发生各种可能的反应，从而导致极其复杂的混合产物。但实际上在大多数情况下，Ugi反应的机理很复杂，它可能按如下的反应过程进行： （1）亚胺的生成；（2）亚胺被酸质子化；（3）亲电亚胺盐和亲核羧基阴离子对异腈的α-加成；（4）分子内的酰基迁移。;1961年Ugi发表了用Ugi四组分反应（Ugi-4CR）合成的第一个化合物库。其反应机理如下：;; Ugi-4CR和Passerini反应（P-3CR）在反应机理上很接近。不同的是在Ugi-4CR中，和异腈反应的亲电试剂是一分子亚胺，而在Passerini反应中则是醛。 因为亚胺是由醛和胺反应得到， Ugi-4CR相当于把一分子胺融合到了Passerini反应中。多一个氨基官能团的引入使得Ugi-4CR在有机合成中的应用前景比Passerini-3CR反应更广阔一些。;一个典型的Ugi 3CR/4centers。把β-氨基酸(2)、醛（3）、和异腈（4）混溶于甲醇中，在简单的加热条件下就可以以很好的收率得到重要的医药中间体β-内酰胺（1）。;三、多组分Passerini 反应的研究进展;1、 非对映选择性Passerini 反应;其中，当R1和R2为苯基、反应时间为20h、保护基PG = Bz 时，产率为39% ，产物S /R 构型的比例达到94∶ 6；而PG = Boc（叔丁氧羰基）时，产率为86% ，产物S /R构型的比例高达99∶ 1。;立体选择性PCR 反应是通过在反应体系中加入手性诱导催化剂来得到立体选择性PCR 产物的反 应。2003 年，Domling 等率先报道了立体选择性PCR 反应( 式4) ，虽然其产物的立体选择性不高，但是极大地鼓舞了人们寻找更好的手性催化剂来实现立体选择性PCR 反应。;2004 年，Schreiber 等用手性的有机铜配合物作催化剂来催化羧酸、醛和异腈的PCR 反应( 式5) ，获得α-酰氧基酰胺的产率达到72% ～ 98% ，ee 值62% ～ 98%。;有机铝手性配合物是一类较好的立体选择性PCR 反应的催化剂。Wang 等研究了醛、异腈和羧酸反应选择性生成手性α-烷氧基酰胺( 式9) ，比较了手性催化剂1 和2 的选择性催化效果;结果显示催化剂1 优于2 ，他们用1 加路易斯酸 Et2 AlCl作催化剂，其用量为底物的10% ，3 种原料和催化剂的用量比为1∶ 1∶ 1∶ 0. 1，以甲苯作溶剂，在40℃ 反应48h，反应的产率和ee 值分别为51% ～ 70% 和68% ～99%。该反应的立体选择性与所用的醛和异腈有关，如用活性低的芳香族异腈代替脂肪异腈，反应的立体选择性会增加，而用α 位带有支链的脂肪醛，则表现出很好的选择性。 ; 由于PCR 反应的产物是多官能团化合物，也是重要的有机中间体，具有广泛的的应用价值，因此，有关PCR 反应应用的研究报道较多，这里只简要介绍几个最新的具有代表性的研究。 Kaim 等报道一种新的PCR 反应：在甲醇溶剂中，异腈与酚衍生物和醛或酮反应，以较好的产率得到α-烷氧基酰胺。; Gulevich 等考察三氟甲基羰基化合物参与的PCR 反应，以较好的产率得到带有三氟甲基的产 物Depsipeptides。; Zhu 等报道了在强氧化剂O-碘酰基苯甲酸( IBX) 的作用下，用醇替代醛进行的PCR 反应，该反应的一个突出优点是特别适用于替代一些不稳定醛参与反应。他们考察了不同的溶剂，如二氯甲烷、乙醚、甲苯、THF、乙酸乙酯、乙腈和二氯乙烷，对反应的影响，结果表明，以THF 作溶剂效果最佳。