促进药物透皮吸收方法.doc

促进药物透皮吸收的方法 曾爱国,王云彩(西安交通大学药学院,陕西西安710061)中图分类号:R94???文献标识码:A???文章编号:100422407(2004)0120043203 ??经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystem,TDDS)或经皮治疗系统(transdermaltherapeuticsystem,TTS)是药物经皮肤吸收到达体内起局部或全身治疗作用的一种制剂。它具有以下特点:可以避免影响药物胃肠吸收的各种因素,如 pH值、 酶、药物和食物的结合;避免首过效应;具有缓释作用;保持血药水平稳定在治疗有效浓度范围内;可以采用治疗指数较低的药物;提高病人的依从性;随时终止给药。因此,它越来越引起药学工作者的关注,对它的研究也取得了很大的成就。但是,由于皮肤角质层的限速屏障作用,大多数药物的透皮性能很差,透皮给药后,渗透速率和渗透量达不到治疗要求,所以在研究透皮给药系统时寻找合适的方法来改善皮肤的透过性,提高药物透过皮肤的量,就成了经皮给药系统的关键。近年来,随着新材料、新工艺和新设备的不断发展,促渗透方法的研究也取得了很大的进展,使更多药物开发成TDDS制剂成为可能。笔者就近几年在促进透皮吸收方面所采用的方法作一综述。1?渗透促进剂 渗透促进剂是指既能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能,又不损伤任何活性细胞的化学物质。理想的渗透促进剂应具有以下特性:①具有化学惰性、化学稳定性,无药理活性;②可逆地改变皮肤特性,起效快;③与药物和基质无配伍禁忌;④无毒,无刺激性,无过敏性,无变态反应;⑤无色,无味,无嗅,价廉;⑥在皮肤上易于铺展,无不适感,与皮肤有良好的相容性。 迄今为止,完全符合上述要求的渗透促进剂几乎没有,但是,也开发了大量的性能良好的渗透促进剂(见表1)。 渗透促进剂的种类不同,其作用机制也不尽相同。Williams和Barry提出脂质蛋白分配理论(LPP),认为渗透促进剂的作用可能与下述一种或几种机制有关:破坏高度有序排列的角质层结构、增加角质细胞间脂质的流动性;与细胞间蛋白作用提高渗透性;增加药物、共渗透促进剂、潜溶剂分配 进入角质层。Menon等〔2〕和Roberts等〔3〕 在脂质蛋白分配理论的基础上又提出了3种机制:在一定的载体和较高的浓度下,腐蚀性成分能破坏角质层,如苯酚;影响药物与蛋白结合;改变药物在角质层成分和扩散途中脂质之间的分配。 AmitKumarJain等〔4〕 研究了不同的松烯对乙醇2水(2??1)系统中盐酸丙咪嗪(imipraminehydrochloride,IMH)的促渗作用,发现松烯中薄荷醇、桉树脑、松油醇、薄荷酮是极性和水溶性药物的有效渗透促进剂,如IMH。 通过FT2IR研究,认为促渗机理是:角质层中N2酯酰鞘氨醇间氢键被松烯破坏,提高了IMH的渗透性,同时松烯分子间氢键也促进了IMH的 渗透。MichaelH.Qvist等〔5〕 研究了渗透促进剂(丙二醇、香芹酮、12甲基222吡咯烷酮、月桂酸甲酯、月桂酸、Azone、油酸乙酯、油酸等)在透皮给药系统中释放的情况,发现所有渗透促进剂的释放符合Higuchi公式,释放速率主要依赖于渗透促进剂的种类,并且释放速率与渗透促进剂摩尔体积的立方根以及基质和接受液间分配系数的对数成反比;基质的种类对释放速率的影响较小,丙烯酸酯类没有影响,相对于丙烯酸酯类,聚异丁烯释放速率较慢,硅酮释放速率较快。 表1?渗透促进剂一览表〔1〕 类?型??常用渗透促进剂 醇类??? ?链烷醇:乙醇,丙二醇,丁醇,戊醇,己醇,辛醇;脂肪醇:辛醇,癸醇,月桂醇,脂?醇 烷烃类?? 正己烷,正辛烷,正壬烷,正十一烷 酰胺类?? 环状酰胺:12十二烷基七元氮杂环222酮(Azone);吡咯烷酮衍生物:12甲基222吡咯烷酮,尿素,二甲基乙酰胺,二乙基甲苯酰胺,N,N二甲基甲酰胺 脂肪酸类? ?直链:庚酸,月桂酸,肉豆蔻酸,十八酸,戊酸;支链:异戊酸,异十八酸,新庚酸,新戊酸脂肪酸酯类 ?烷基类:乙酸丁酯,乙酸乙酯,油酸乙酯,戊酸甲酯;脂肪族类:十酸异丙酯, 丁酸异 丙酯 有机酸类 ?柠檬酸,琥珀酸,水杨酸多元醇类?丁二醇,甘油,己三醇,丙二醇 亚砜类? ?二甲基亚砜,癸基甲基亚砜 表面活性剂???阴离子型:月桂酸钠,十二烷基硫酸钠;阳离子型:苯扎氯铵cetyltrimethylammonium;非离子型:聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆、聚山梨酯;两性离子型:瞻烷酸钠glycholic 松烯类??醇类:Α2松油醇,香芹醇,松油 4 醇;碳氢化合物:Α 蒎烯,Β2蒈烯,柠檬油精;酮类:香芹酮,薄荷酮,薄荷烯酮,甜薄荷萜;油类:大茴香,土荆芥子油,桉油精,依兰油;氧化物:1,8桉树脑,环己烯氧化物,柠檬氧化物 2?离子导入 离子导入法是