肠道胆固醇转运关键蛋白NPC1L1的研究进展.pdfVIP

第 43卷 第 1期 2015年 1月 河南师范大学学报(自然科学版) Journal of Henan Normal University(Natural Science Edition) Z．43 No．1 Jan．2015 文章编号 ：1000—2367(2015)01—0142—04 肠道胆固醇转运关键蛋白NPCIL1的研究进展 许崇利 ，欧阳红生 (1．吉林化工学院 生物与食品工程学院，吉林 吉林 132022；2．吉林大学 动物医学学院，长春 130062) 摘 要：Niemann—Pick C1 Like1(NPCIL1)是肠道吸收胆固醇的关键转运蛋白．NPCIL1存在于小肠上皮细胞 刷状缘膜上．影响着胆固醇吸收和血浆低密度脂蛋白水平，是维持体 内胆固醇代谢平衡的重要因素．同时也是新型 降脂药物依泽替米贝的作用靶点． 关键词：NPC1L1；肠道胆固醇吸收；胆固醇转运 中图分类号 ：Q512 文献标志码 ：A 小肠对胆固醇的吸收开始于饮食和胆汁中胆固醇的胶团增溶作用．在人体中，大约 50 的肠道胆固醇 被吸收，其 中 2／3的胆 固醇来 自于胆汁，另外 1／3来 自于饮食．随后 ，游离 的胆 固醇从胶团被转移到肠上皮细 胞刷状缘膜的表面．直到现在，人们对游离胆固醇转运机制仍然知之甚少．依泽替米贝(Ezetimibe)，作为一 种有效的选择性抑制剂口 ]，抑制动物和人类肠胆固醇摄取和吸收，这表明肠胆固醇的摄取过程是由一个特 定的转运者介导的 ． 1 NPC1L1的组织分布 NPC1L1的氨基酸序列 4O 和 NPC1是相同的，并且像 NPC1一样，在 N一末端有一个信号肽，中部有 一 个 甾醇敏感区．NPC1L1的表达分布具有物种差异性．在小 鼠中 ，主要表达于小肠中[8 ]．而在人类 ，除了 在小肠中表达以外，在肝脏中也大量表达．研究表明，NPCIL1存在于肠上皮细胞的刷状缘膜和肝脏胆小管 膜上．NPC1L1基因敲除小鼠饮食中胆固醇在肠道的吸收水平大约为野生型小鼠的一半，并且残留的低水平 胆固醇对依泽替米贝治疗不敏感．而且给敲除的小鼠饲喂高胆固醇的膳食不能诱导高胆固醇血症，也不能生 成脂肪肝口 “]．NPC1L1的组织性分布和基因敲除小除小鼠模型表明，NPC1L1是肠道吸收胆固醇的关键 转运蛋白口 ．另外，唐蔚清等 构建的肝脏中特异性表达 NPCIL1的转基因小鼠表明，NPC1L1定位于肝 胆小管膜上 ，并且在重新吸收胆汁胆固醇到肝脏 中起着重要作用． 2 NPC1L1和植物甾醇 依泽替米贝已被证明可以降低高胆固醇血症患者和谷固醇血症患者血浆当中植物甾醇水平，这两种病 是由ABCG5或 ABCG8基因突变引起的．ABCGS／G8是异源二聚体，是 ATP结合盒式转运蛋白家族的一 员 ，主要分布在肝细胞和肠上皮细胞的细胞膜上，二者同被细胞核激素受体 LXRa所调控．它们的功能是运 输植物甾醇到胆汁和肠腔 ]̈．ABCG5／G8任何一个功能丧失，都会引起血清和组织中植物甾醇水平的增 加，从而导致遗传性谷固醇血症．研究表明，在大量表达 NPC1L1的转基因小鼠中，饮食中胆固醇的吸收量 下降了 5O ，并且胆汁中胆固醇的浓度增加了5倍 】．相比于胆固醇而言，植物甾醇很难被吸收，并且植物 甾醇和胆固醇是否通过相同的机制被吸收进入肠上皮细胞尚不清楚．在 NPCIL1基因敲除或 NPC1Ll／AB一 收稿 日期 ：2014～06—2O 基金项 目：国家科技支撑计划(2011BA115B02) 作者简介：许崇利(1974一)，男，黑龙江鸡东人，吉林化工学院副教授，博士，从事微生物与基因工程研究，E—mail：xd902@ 163．corn． 第 1期 许崇利，等：肠道胆固醇转运关键蛋白NPC1L1的研究进展 143 CG5／ABCG8基因敲除的小鼠中，植物甾醇、菜油 甾醇和谷 甾醇的血浆水平基本检测不到，并且家养小 鼠相 对于野生型小鼠而言，也都减少了90 以上．在 NPCIL1基因敲除的小鼠的肠道中，被标记的谷甾醇吸收减 少了，这和观察到的依泽替米贝处理过的野生型小鼠谷甾醇的吸收减少相似．这些结果表明，NPC1L1是胆 固醇和结构上相关的植物甾醇吸收的转运者，而且依泽替米贝的作用效果是抑制NPCIL1的通路m]． 3 NPC1L1和疾病 胆固醇是细胞膜重要的组成成分，也是胆汁酸和固醇类激素合成的前体．然而血液中的胆固醇含量过高 则会引起动脉粥样硬化、冠心病和心脏病．通过抑制 NPCIL1的表达来降低血液中胆固醇含量，对上述疾病 产生积极的治疗作用．研究表明，在 ApoE基因敲除小鼠中，依泽替米贝能够减少胆固醇的吸收，降低血液中 胆固醇含量，有效地抑制动脉粥样硬化的进一步恶化[1 ．而在 NPCIL