GMP实施指南生产和过程控制讲述.docx

8. 生产和过程控制 本章将探讨以下问题： ? 如何确定收率？ ? 如何处理偏差？ ? 如何满足生产时限的要求？ ? 在过程控制中应该注意些什么问题? ? 当中间体或原料药物混批的时候需要注意什么问题? ? 有哪些不同种类的污染? 生产（Production）过程是药品制造（Manufacture）全过程中决定药品质量的最关键和 最复杂的环节之一。药品生产过程实际上包含两种同时发生的过程，既是是物料的生产过程， 又是文件记录的传递过程。以典型合成药为例，备料（原材料领料，发料，物料暂存），投 料，化学反应，提取（分离），纯化（结晶，干燥），过程控制，包装，待验直至检验合格 后入库，清场。是物料投入，目标产物的生成以及后续处理的过程；文件记录传递过程是指 由生产部门发出生产指令，确定批号和签发发放批生产记录（由质量管理部门或者授权生产 部门来进行），并在生产过程中由操作人员完成各种批生产记录，批包装记录以及其他辅助 记录（设备使用记录，清洁记录等），中间体检验人员完成检验记录，原料药检验人员完成 成品检验记录。该记录经部门负责人或者授权人员审核并归档。质量管理人员对这些记录审 核，作为批放行的一部分。本章节将重点对《药品生产质量管理规范》2010 修订版中生产 和过程控制部分的要点进行解析，并从人员，设备，物料，操作，环境和记录等方面进行描 述，提供实施指导。 8.1 生产操作 《药品生产质量管理规范》2010 修订版： 第九章 生产管理 第一节 原则 第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有 相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。 第一百八十五条 应建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应能确保同一批次 产品质量和特性的均一性。 第一百八十六条 应建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应编制唯一 的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作 开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。 第一百八十七条 每批产品应检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差 异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按正常产品处理。 第一百八十八条，第一百八十九条和一百九十条在8.3 章节中讨论。 8. 生产和过程控制 原料药GMP 实施指南 174 第一百九十一条 生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必 要的操作室应贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要， 还应标明生产工序。 第一百九十二条 容器、设备或设施所用标识应清晰明了，标识的格式应经企业相关部门批 准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如：待验、合 格、不合格或已清洁等）。 第一百九十三条 应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连 接正确无误。 第一百九十五条 应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差， 应按偏差处理操作规程执行。 第一百九十六条 生产厂房应仅限于经批准的人员出入。 第三节 生产操作 第一百九十九条 生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件 或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应有记录。 生产操作前，还应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中 间产品正确且符合要求。 附录2：原料药 第三十一条 生产操作 1．原料应在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应具有与使用目的相适应 的精度。 2．如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。分装容器应有标识并标明以下内 容： (1) 物料的名称或代码； (2) 接收批号或流水号； (3) 分装容器中物料的重量或数量； (4) 必要时，标明复验或重新评估日期。 3．关键的称量或分装操作应有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应核实所用物 料正确无误。 4．应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实 验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，以确定偏差对相 关批次产品质量的影响或潜在影响。 5．需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止未经批准即投入使用。 原料药GMP 实施指南 8. 生产和过程控制 175 【背景介绍】 原料药生产企业，在生产操作中涉及物料的准备，称量，分装，投料，中间控制，物料 平衡（收率核算），偏差处理，关键操作的复核，状态标识控制等环节，这些都是生产控制 的一部分。 【技术要求】 生产过程中的关键操作需要第二人复核或类似的控制手段。 所有的生产偏差需要报告和处理，包括关键工艺步骤收率的