线粒体遗传病的.ppt

医学生物学与遗传学教研室 陈绍坤 luyicsk@163.com;案例： ;母系遗传——线粒体遗传病;第六章 线粒体遗传病P58（Mitochondrial genetic disease）;mitochondrion(线粒体)是细胞物质氧化的主要场所和能量供给中心。其存在自己的遗传系统，是动物细胞核外唯一含DNA的细胞器，被称为“人类第25号染色体”。 ;1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA;第一节 线粒体基因组;人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子；外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。;mtDNA分编码区和非编码区。人类的mtDNA编码区含37个基因，编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。;mtDNA唯一的非编码区是D环区，由1122bp组成，与mtDNA的复制及转录有关。;mtDNA结构紧凑，利用率高。 除与mtDNA复制及转录有关的D环区外，无内含子； 缺少非翻译区，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾； 间隔区少，部分基因可出现重叠； 两条链都有编码功能。 ;（一）半自主性 线粒体虽具有自己的遗传体系，但其功能又受到核DNA的影响。;（二）线粒体基因组的遗传密码和通用密码不同;（三）mtDNA为母系遗传 母系遗传（maternal inheritance）：指母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 ;机制 : 精卵结合时，精子提供的主要是核DNA，受精卵的胞质绝大部分来自卵子，即受精卵中的mtDNA几乎都是母亲提供的。 ;; 2011年3月24日英国政府人类生育和胚胎学管理局颁发了一项“特殊执照”：允许纽卡斯尔大学利用三个基因父母创造人类胚胎，目的：以医疗为目的基因修补研究。 ;（四）同质性与异质性 同质性（homoplasmy）：同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的。 异质性（heteroplasmy）：同一组织或细胞中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。;（四）同质性与异质性 同质性（homoplasmy） 异质性（heteroplasmy） 表现为：①不同的个体、组织、细胞、线粒体内有不同的mtDNA拷贝；②同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。 不同组织异质性不同。 mtDNA编码区和非编码区均可存在异质性。;（五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈（genetic bottle-neck）。 细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。;（六）mtDNA具阈值效应的特性 mtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生。 突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。 ;（六）mtDNA具阈值效应的特性 阈值效应的影响因素： mtDNA突变率、突变类型 特定细胞或组织对能量的依赖程度 脑＞骨骼肌＞心＞胰腺＞肾＞肝 组织细胞老化程度 同一组织的不同功能状态;（七）mtDNA的突变率极高 mtDNA的突变率比核DNA高10～20倍，多态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA序列。 突变率高的原因？;（七）mtDNA的突变率极高 mtDNA的突变率比核DNA高10～20倍，多态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA序列。 这种多态性提供了很好的遗传标记，适用于生物进化，种族迁移，亲缘关系鉴定。;通过mtDNA的演化，分析人类的起源: 在现代各种族中，非洲人之间的线粒体DNA的差异最大, 从而推测现代人类的线粒体DNA均来自非洲的一位女性，她是人类各种族的共同祖先，被称为“线粒体夏娃”，这一理论因此被称为“夏娃”理论。 ;（七）mtDNA的突变率极高 原因： ① mtDNA的特殊结构： 缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 ② 独特的复制方式：“D-环”复制。 ③ 处于高度氧化性的环境： mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自由基。;第二节 线粒体基因组突变与疾病;【广义】线粒体遗传病：是指以线粒体功能异常