硫酸乙酰肝素酶基因表达及其内切酶活性调控对肿瘤细胞浸润、转移作用的影响.pdfVIP

2∞5;32 阶 生物化学与生物物理进展 Prog. 8iochem. 8iophys. ? 817 ? 硫酸乙酿肝素酶基因表达及其内切酶活性调控 对肿瘤细胞浸润、转移作用的影晌* 张怡岑国欣 (香港大学医学院生物化学系，中国香港) 摘要硫酸乙酸肝素酶是迄今为止在哺乳动物细胞中发现的唯一可以剪切胞外和细胞表面硫酸乙戳肝素多糖侧链 的葡糖营酸内切酶.在恶性肿瘤、炎症细胞以及胚胎组织等具有侵袭性组织中有较高的表达，肿瘤病人病灶部位 的肝素酶mRNA 表达量越高，病人存活期越短.在正常生理条件下，肝素酶基因及其表达蛋白的活性受到启动于 甲基化、变化转录剪切、转录困子、蛋白质加工、 pH 环境以及免疫因子释放等多种内源因素的精确调控，以防 止机体非正常恶性变化的发生.目前就有关乙酸肝素酶基因表达调控、酶活性的调控机制作详尽的专述. 关键词 硫酸乙酷肝素酶，硫酸乙酷肝素蛋白聚糖，基因调控，内切酶活性，肿瘤细胞浸润、转移 学科分类号 R73. Q556. Q50 癌细胞转移到新的脏器必须经过癌细胞扩增、 胞扩散、转移任务，可见肝素酶起着举足轻重的作 获得新血管生成因子 (angiogenic facωrs) 、脱离原 用阳，1. 位癌细胞、突破细胞外基质 (extracellular ma创L 研究表明，侵袭性肿瘤细胞中肝素酶mRNA ECM)和基底膜(basement membrane, Bl\町、侵入 表达量比非侵袭性细胞明显增高.癌症病人体内的 循环系统、为新位点的内皮细胞秸附或捕获、渗出 肝素酶水平越高，其术后的存活率也越低.但是研 微血管系统 (microvasculature) 、新位点定位生长等 究同时表明，在正常生理条件下，肝素酶基因，甚 几个环节 [11. 其中成功降解 ECM 和 BM 己成为癌细 至酶蛋白本身也同样存在，只是相比之下表达量 胞成功转移的首要条件 .ECM 和 BM 都是由大分子 低，或者酶活性极低[付.正常生理情况下，肝素酶 组成的复合网络结构，主要成分有四型胶原 的基因、蛋白质表达，以及酶活性强弱受到基因转 (collagen N) 、层粘连蛋白 (laminin) 以及硫酸肝素 录水平、翻译水平、蛋白质加工等全方位的调控， 蛋白聚糖。ep缸an sulfate pr创eoglycans ， HSPG) 组 以防止肝素酶过量表达导致的肿瘤转移 (tumor cell 成.一般来说，恶性肿瘤细胞通过过量分泌蛋白水 metastasis) 、炎症细胞渗出 (inflamma阳可 cell 解酶(proteases) ，如金属蛋白酶 (matrix extravasation) 、内皮细胞血管增生 (endothelial cell metalloproteinase, MMPs) 、丝氨酸蛋白酶 (se由le angiogenesis) 等恶性过程发生. protease) 、半脱氨酸蛋白酶 (cysteine protease) 、门 1 基因表达调控 冬氨酸蛋白酶 (aspartic protease) 以及硫酸乙酷肝素 酶 (h