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抗菌药物的临床应用 第二部 细菌的耐药 早在1945年，青霉素的发现者Alexander Fleming在他的诺贝尔奖演讲中就指出：“青霉素的过分销售将会引起耐药”。此后，细菌耐药问题一直没得到重视，终于在过去的十年里世界范围内出现了耐药危机。 抗生现象与细菌耐药 （一）抗生现象 自然界微生物可以产生抗生素，是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。微生物产生抗生素有两方面的意义： （1）自身的负反馈调节：即抑制自身蛋白质合成和酶功能活动，从而降低生长期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为进入静止期作好准备； （2）杀灭其他微生物来保证自己的生存。为了不被其他微生物所产生的抗生物质侵入与杀灭，细菌必须加强自身耐受和抵御这些外来抗生物质的能力，这就是自然界微生物间存在的抗生现象。 抗生现象与细菌耐药 （二）耐药机制 1）产生灭活酶如β-内酰胺酶（BLA） ，改变抗生素结构。 2）改变靶位蛋白如青霉素结合蛋白（PBPs） 。 3）降低抗生素在菌体内积聚。 a 改变外膜通透性。 b 增强外流（efflux），使进入菌体内 抗生素迅速外流。 PBP的改变是革兰阳性菌耐β-内酰胺类抗生素的最主要的机制； 而在革兰阴性菌中BLA是最普遍的； 通过主动流出引起的细菌耐药是近20年（1980）发现的； 迄今已报道的具有主动流出机制的致病菌有大肠杆菌、金葡菌、表葡菌、绿脓杆菌、空肠弯曲杆菌等。能被细菌流出机制泵出菌体外引起耐药的抗菌药物有四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素类、?-内酰胺类，其中研究较多且较肯定的为四环素类和氟喹诺酮类。 超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases ESBLs） ESBL系β-内酰胺酶中的一种，与近来耐药菌发展和新抗生素开发关系密切，是越来越受到重视的BLA之一。ESBLs是β-内酰胺类抗菌药物面临的一个严重问题。 其特点为： 1.主要由克雷伯菌属和大肠杆菌产生； 2.由质粒介导，常多重耐药，易引起院内爆发流行； 3.可水解青霉素类，Ⅰ、Ⅱ、III代头孢菌素及单环类抗生素，故对以上各类抗生素均存在不同程度耐药； 4.对头霉素类和碳青霉烯类无影响。 MRSA(methicillin-resistant staphylococcus aureus) 即耐甲氧西林金葡菌。其耐药机制为PBP改变所致，即由于金葡菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白。正常情况下，金葡菌含有5个PBPs，其分子量及功能分别为： MRSA中多了一个78KD的PBP2a，这种MRSA特有的PBP2a不但与β-内酰胺类抗生素亲和力均极低，而且具有其它高亲和力的PBPs的功能。当其它高亲和力PBPs与β-内酰胺类抗生素结合后，PBP2a可取代其功能而不被抗生素杀灭。 MRSA实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的问题。由于PBP2a可被β-内酰胺类抗生素，如青霉素类、头孢菌素类和头霉素所诱导，可形成对以上各类β-内酰胺类抗生素高度耐药的菌株。 MRSA基本特点 金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1 医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，特别常见于老年人和危重患者1 MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1 MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1 MRSA对常用抗菌药的耐药率： 高度耐药者：红霉素、克林霉素、庆大霉素和TMP； 原来耐药率较低的8种氟喹喏酮类的耐药率以2%-6%增长到12%-62%； 对新开发的新型β-内酰胺类抗菌药也不同程度的耐药 如头孢匹罗 cefpirome（第四代头孢）对MRSA的MIC90为128mg/l 亚胺培南 imipenem MIC90 100mg/L 美洛培南 meropenem MIC90 50mg/L 对未来细菌耐药的挑战，我们的应对措施： 发现新的抗菌药物及其毒性抑制剂 研制社区和医院获得性感染的有效疫苗 设计价廉快速的可用于床边和实验室诊断的检测方法 执行WHO关于医院和社区感染的治疗指南 其中最艰巨的任务是减少抗生素的滥用。 第三部分抗生素分类 按PK/PD分类 可将抗生素分为三类： 1.时间依赖性药物：包括大多数内酰胺类抗生素、林可霉素类； 2.浓度依赖性药物：包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类和二性霉素B等； 3.与时间有关但抗菌作用持续时间较长的抗菌药物：如阿奇霉素等大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 浓度依赖性 PK (药代动力学) 描述血浆中药物浓度 感染部位的渗透性 PD (药效