第八讲 药物遗传学.pptx

药物遗传学; 第十二章 药物遗传学  药物遗传学(pharmacogenetics)，又称药理遗传学，它研究遗传因素对药物代谢的影响，特别是由于遗传因素引起的异常药物反应。　　药物遗传学研究揭示了许多药物异常反应的遗传基础和生化本质，对临床医师正确用药，掌握用药的个体化原则，从而防止各种与遗传有关的药物反应具有重要的意义。; 第一节 药物代谢的遗传控制　　;药物;药物的代谢过程; 1.药物的吸收 　　水溶性药物的吸收，需要借助膜上的载体，因此膜蛋白异常会直接影响药物的吸收。如幼年型恶性贫血患者胃粘膜缺少内因子，因此影响消化道对维生素B12的吸收。  2.药物的分布 　　药物的分布要借助血浆蛋白的运输，如血浆蛋白异常，失去与药物结合的能力，将影响药物在机体内的分布。例如Down综合症患者血浆蛋白与药物结合力降低，导致水杨酸浓度升高。;　　3.药物与靶细胞的相互作用 　　有些药物需与靶细胞的相应受体结合后才能发生该药的效应，如受体异常会导致异常药物反应。如华法令耐受型患者肝中的华法令受体异常，与华法令结合力降低，故需要高于正常剂量20倍的浓度才能起抗凝作用。 4.药物的转化 　　大部分药物在肝脏中经转化而失去活性。如与药物转化 (氧化、还原、水解、与葡萄糖醛酸结合和乙酰化等)、分解有关的酶异常，会影响药物的正常代谢。如酶活性过低，使药物或中间产物积累，损害正常生理功能；若酶活性升高，代谢速率过快，则不能达到有效浓度。; 各种不同的药物在人体内的代谢是受各种不同的遗传基础所控制的。有些药物的代谢异常是属于单基因遗传的，而另一些药物的代谢异常是属于多基因遗传的。　　本节主要介绍单基因遗传的异常药物反应 ;　　1.过氧化氢酶缺乏症(acatalasia) 　　患者红细胞中缺乏过氧化氢酶，当用过氧化氢消毒外科创面时，不能分解过氧化氢，使血红蛋白被氧化成棕黑色的高铁血红蛋白，使创面呈黑色，且无泡沫。患者约1/2患有齿槽溃疡，齿龈萎缩和牙齿脱落。 　　本症为不完全显性遗传。我国华北此病发病率为0.65%。过氧化氢酶的基因定位于11p13。; 2. 慢乙酰化(slow acetylation)和快乙酰化(rapid acetylation) 　　很多种药物如异烟肼(抗结核药)、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯达嗪、氨苯砜等，都需在肝脏中经N-乙酰基转移酶的作用使其乙酰化后失活，然后经肾脏随尿排出体外。; 按照乙酰化速率的不同，可将人群分为三类：快灭活者、慢灭活者和中等灭活者。 　　N-乙酰基转移酶的活性强弱，是由位于常染色体上的一对等位基因(R和r)所控制，三者的基因型分别为RR、rr和Rr，属不完全显性遗传。;　　异烟肼又称雷米封，是治疗结核病的最重要的药物之一。此药经口服后在肠道内迅速被吸收，在血液中的浓度很快会提高。当经肝脏时，则经乙酰化后形成乙酰化异烟肼而灭活。乙酰化异烟肼失去药效(减活)，由肾脏随尿排出。 ; 若病人为慢灭活者，异烟肼在血浆中半衰期为2～4.5h；快灭活者该药的半衰期仅为40～110min；中等灭活者该药的半衰期为2h。只有中等灭活者服药后没有异常药物反应。;　　慢灭活者和快灭活者服药后都有异常药物反应。 　　异烟肼慢灭活者，由于药物在血液中维持高浓度时间过久，常会引起周围神经炎。这是因为异烟肼留在体内，可与体内的维生素B6反应而使B6失活，而导致B6缺乏性神经损伤，所以可同时服用维生素B6来预防。;　　异烟肼快灭活者，由于体内产生较多的乙酰异烟肼，在肝中可以水解为对肝脏有毒害作用的乙酰肼，86%快灭活者服用异烟肼后会发生肝炎，甚至肝坏死。 　　如果异烟肼合用对氨水杨酸(能抑制异烟肼的乙酰化)可使异烟肼诱发肝炎的发病率降低。; 如果结核患者每天服用异烟肼治疗，快灭活者与慢灭活者疗效相同； 　　如每周服药两次，则快灭者疗效较差，服用对氨水杨酸或链霉素，可提高疗效； 　　如每周服药一次，快灭活者即使服用对氨水杨酸或链霉素，疗效较慢灭活者也差。 ; 3.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G6PD缺乏症) 　　　　　　　葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (glucose-6-phosprhate dehydrogenase,G6PD)缺乏症是一种既与糖代谢有关，也与药物代谢异常有关的一种遗传病。　　患者平时无症状，但在服用伯氨喹啉类药物或吃蚕豆后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。溶血具有自限性(self-limited)，一般都能恢复，但偶尔引起致命后果。;　　葡萄糖-6-磷酸(G6PD)是葡萄糖在红细胞代谢过程中的一个中间产物。葡萄糖在红细胞中主要通过无氧酵