水溶性薄荷脑羟丙基β环糊精包合物长效镇痛注射液的研制.docVIP

　　水溶性薄荷脑羟丙基β环糊精包合物长效镇痛注射液的研制 【摘要】 目的 研制安全、低毒的水溶性薄荷脑长效镇痛注射液。方法 选择羟丙基β环糊精对薄荷脑进行包合，采用差示扫描量热分析、红外光谱法等方法鉴定包合后的产物;通过不同浓度羟丙基β环糊精对薄荷脑的增溶实验来测定增溶效果，采用豚鼠皮内丘疹法检验药效。结果 薄荷脑羟丙基β环糊精包合物已形成，随着羟丙基β环糊精浓度从5%增加到30%，薄荷脑在水中溶解度增加172～2631倍。动物实验证明20%以上羟丙基β环糊精包合物镇痛时间为7～8 d，并且刺激性小，无水肿现象。结论 水溶性薄荷脑羟丙基β环糊精包合物注射液解决了薄荷脑挥发性强，难溶于水的问题，是安全低毒的长效局部镇痛注射液，同时也为薄荷脑其他剂型的研制提供了 参考 。 【关键词】 水溶性;薄荷脑;羟丙基β环糊精;包合物;长效镇痛注射液 Abstract:Objective To develop inclusion pound of menthol enthol etry (DSC),etc. Solubility enhancement of the enthol ation of its inclusion pound at various HPβCD concentrations. Pharmacodynamic features odel in Guinea pigs.Results The experimental results confirmed the existence of inclusion plex of menthol enthol increased from 172 folds to 2631 folds 5% to 30%. The animal testing shoe of inclusion pound of menthol ulation,causing no injection site edema.Conclusion The results shoenthol entholHPβCD injection entholHPβCD injection and provided references for the preparation of other dosage form of menthol. 　　Key enthol; hydroxypropylβcyclodextrin; inclusion pound; longacting analgesic injection 　 泯痛尔注射液(商品名)是一种以薄荷脑为主药，辅以利多卡因等制成的长效局部麻醉镇痛剂。已广泛应用于肛肠科手术中麻醉和术后长效止痛。其作为皮下和组织浸润注射应用，镇痛作用强而持久，临床对照观察，其术后止痛作用可持续9 d左右，大致与创面愈合时间相吻合，未发现全身毒性反应，无延迟伤口愈合情况，术后不需(或少需)服一般止痛药。但它也存在一些不足，注射药物过于浅表，局部用药过多可导致水肿或浅表坏死。因采用乙醇溶液，刺激性较强，多数患者有一过性“烧灼刺痛感”[1,2]。 　　薄荷脑(menthol)，是一种白色条状或柱状结晶，易挥发，难溶于水，易溶于乙醇、酯等，制成水溶型制剂存在一定的困难。长期以来，薄荷脑注射液使用乙醇为增溶剂，对患者存在较强的刺激性，且对乙醇过敏的患者不能使用[3]。本文考虑选用羟丙基β环糊精(HPβCD)[4，5] 做为增溶剂以提高薄荷脑的水溶性，减少薄荷脑的挥发，提高药效，增加药物的稳定性，促进薄荷脑在临床上的进一步应用。 　　HPβCD是一种非结晶性粉末，在水中的溶解度大并可溶于醇的水溶液，肾毒性低，可用于非肠道给药途径，几乎不参与生物体内代谢也不蓄积，与药物形成包合物，对药物有促释作用。HPβCD表面活性低，基本上没有溶血性和刺激性，是一种毒副作用最小，安全性最好的药用辅料。 　　 1 试剂与仪器 　　1.1 试剂 　　薄荷脑：上海新华香料厂;HPβCD：西安德立生物化工有限公司;注射用水;复方薄荷脑HPβCD包合物长效镇痛注射液(自制);其他试剂均为分析纯。 　　1.2 仪器 　　莱茨ORTHOPLANPOL大型偏光显微镜,德国LEiTZ公司;PerkinElmer Pyris1 DSC量热仪,美国PE公司;NICOLET 60 SXB型傅立叶变换红外光谱仪,美国NICOLET公司;日本岛津GC14A气相色谱仪,带有HL蒸馏水中，搅拌至完全溶解，分别配制成5%、10%、15%、20%、30%HPβCD水溶液。室温(25 ℃)下，向各HPβCD水溶液中缓慢加入过量薄荷脑，用