【2017年整理】第五章 药物制剂稳定性与配伍变化.pptVIP

第五章 药物制剂稳定性与配伍变化;第一节 药物制剂稳定性;一、概述;（一）药物制剂稳定性的概念和研究意义 1.概念：药物制剂稳定性系指药物制剂从制备到使用期间保持其物理、化学、生物学和微生物学性质稳定的能力。 2.研究意义： 保证药物制剂的产品质量，保证用药的安全有效 减少因制剂不稳定而导致的经济损失 ;（二）药物制剂稳定性的研究范畴;（三）研究药物制剂稳定性的任务;（四）药物制剂稳定性的化学动力学基础;降解速度与浓度的关系：;零级反应;一级反应;通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life），记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 t1/2 = 0.693/k 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 t0.9 = 0.1054/k k 为一级速率常数;1. 阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程：大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。 Arrhenius经验公式： k = Ae-E/RT 式中, A—频率因子； E—活化能； R—气体常数； K—速度常数 ;上式取对数形式为： lgk= - E/2.303RT + lgA 或：lgk2/k1= - E/2.303R(1/T1-1/T2) 温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。;药物稳定性预测;具体实验：;（五）制剂中药物的化学降解途径 水解：酯类、酰胺类（碱性酸性，酯酰胺） 氧化：酚、烯醇、芳胺、不饱和键等（金属离子催化） 其他（异构化、聚合、脱羧等）;盐酸普鲁卡因的水解，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。 还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。 硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。;酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。 此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 ; ;温度的影响 氯霉素水溶液120?C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。 光的影响 水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。;青霉素类药物的分子中存在着不稳定的?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。 头孢菌素类药物由于分子中同样含有?-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。;阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。 在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。;氧化是药物变质最常见的反应，失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。 药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。;这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。;芳胺类如磺胺嘧啶钠；吡唑酮类如氨基比林、安乃近；噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。 这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。 含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。;1.异构化：一般分光学异构 (optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种；通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 ;差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。 四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。 毛果芸香碱在碱性pH时，a-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。 麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。 ;有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性