溶出度剖析方法验证.ppt

溶出度高级课程 验证－化学分析 验证总体的一部分 ICH　Q2(R1)规定参数 USP1092提供额外帮助 验证参数 验证标准 贯彻药品生命的验证理念 验证总体的一部分 期望高精密度值 差异总体影响因素 ICH Q2(R1)提供了清晰的指南 不要忘记溶出程序的其他部分： 　　　溶出测试本身 　　　取样方法 　　　转移，处理和保存 　　　分析结果的计算 -　不需要+　需要(1)如果做了重复性就无需做中间精密度 举例 １空白：所有辅料包括包衣 ２三批空白混合样品，与最大规格和最小　　　　　　　　　规格比例一致 ３适当时加入墨印，沉降篮，胶囊壳 ４转移至装有37℃溶出介质的单个溶出杯中 ５采用该方法装置在150rpm转动30至60分钟 如空白干扰超过2﹪ 　１替代的检测波长 　２替代的分析方法 　３扣除参比波长的读数 　４使用扫描光谱的二阶导数 　５基线扣除(校正因子) 　６干扰物的去活性 HPLC分析 和药物在相同保留时间处出峰 外来峰－注入标准溶液并比较保留时间 如保留时间太接近，向药物中加入空白溶液 HPLC分析 延长空白，标准和样品溶液的运行时间获得色谱图来识别洗脱晚的化合物 溶出介质，过滤的空白溶液，标准溶液和过滤溶出样品的典型色谱图 在空白图谱中未出现干扰峰 不超过5﹪(V/V)的有机溶剂来增强制备标准溶液的药物稳定性 制备５份药物的标准溶液，范围覆盖该制剂规格溶出曲线从最低期望浓度的－20﹪至最高浓度的+20﹪ 至少双份 最高浓度应不超过仪器的线性范围 合适的最小平方衰退程序 r20.98 Ｙ轴截距在95﹪置信区间必须不明显偏离0 通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度的-20﹪到最大浓度的+20﹪ 至少３个浓度水平，每个水平测试３次 合适时加入空心胶囊，混合包衣，墨印和沉降篮 空白中混合量应与制剂中一致 装置１和２－根据方法中规定的条件测试辅料和药物粉末的混合物 难溶性药物－储备液－药物溶解在有机溶剂中(最大不超过最终体积的5﹪) 储备液转移至溶出杯中 回收率通常为称样量的95﹪-105﹪ 缓释制剂的酸化阶段 １　篮法，100rpm,HPLC２　制备对照品溶液３　溶出杯中加入不多于1000mL的溶出介质，加入一片空白片４　溶液介质加热到37℃5　加入ＸmL对照品溶液６　45分钟后取样，过滤，分析 篮法，100rpm,HPLC由线性实验中导出：线性关系 基线对API的干扰 基于不同剂型的不同假设： 　　１辅料溶于API-即恒定的比例关系 　　２辅料在API溶出前悬浮并溶解－即辅料量恒定， API逐渐增加(标准加入技术) 　　３辅料难溶或不溶－即机质不溶， API溶出 所有适用的概念可参照制剂技术判定 　　　 系统重复性 　　１一份对照品溶液多次测定 　　２计算RSD 方法重复性 　　１制备相同浓度的样品溶液多份 　　２从准确度和线性数据推出 ◆随机因素对方法精密度的影响 ◆覆盖药品规格范围 ◆至少两个分析员在不同日期测定 ◆使用含量均匀度高且品质好的药品 ◆永远不要使用一种已经成功上市的商业样品 ◆两个分析员溶出结果的平均值相差不得超过 10%，当该时间点的溶出量小于85%时； 5%，当该时间点的溶出量大于85%时 可接受标准可根据特定产品规定 ◆篮法，100rpm,HPLC◆通过不同方法参数的差异，根据统计学设计测试溶出度的耐受性(方法中的“样品制备部分”)： ◆这是个有意义的验证吗？ ◆这可以是方法开发的一部分吗？ ◆请提供论据 ◆HPLC 1 流动相组分的差异 　　２　流速 　　３　　ＰＨ值 　　４　色谱柱类型 　　５　分离温度 　　６　波长　　　 ◆光谱分析 　　波长 ◆对照品溶液 ◆过一定时间再分析 ◆在每个时间间隔点与新鲜配制的对照品比较 ◆结果是原始结果的98%至102% ◆ 样品溶液 ◆室温保存 ◆过一定时间再分析 ◆结果与原始结果比较 ◆结果是原始结果的98%至102% ◆必要时溶液可以避光保存 ◆方法可说明溶液的有效期 ◆必要时溶液要避光 ◆必要时使用玻璃仪器替代塑料容器 　　　采取方法 ◆配制溶出介质并室温保存28天 ◆采用相似因子比较曲线 １　确认仪器的有关性能参数 ２　确证材料，如对照品和试剂 ３　说明采用的方法，目的和范围 ４　进行仪器的预验证 ５　规定性能参数和可接受标准 ６　制定验证方案或验证操作规程 ７　制定验证试验 ８　进行全面的内部(和外部)验证试验 ９　必要时调整方法参数或／和可接受标准 10　在验证报告中记录验证试验和结果 11　制定再验证的可接受标准 12　制定常规执行方法的标准 13　制订常规系统适用性试验的类型和频率 ◆ 高度可变的