D半乳糖与衰老研究的进展及临床意义.docVIP

　　D半乳糖与衰老研究的进展及临床意义 【关键词】 D半乳糖;自由基;衰老模型;临床研究 正常机体代谢中D半乳糖可转变为葡萄糖，参与葡萄糖代谢。但过量供给会导致代谢紊乱，使各器官氧化酶的活性改变，形成更多超氧阴离子及各种氧化产物等，引起细胞的损害，以致机体多器官、多系统的功能减退，最终导致衰老的发生。D半乳糖诱导的动物老化模型在国内外广泛应用，其衰老模型动物出现免疫功能低下、基因表达与调控功能异常，细胞生长繁殖能力下降、细胞退行病变、记忆巩固与再现障碍、寿命缩短等。临床实践发现D半乳糖与一些疾病，如肿瘤的诊断和 治疗 方面存在着密切的联系〔1〕。虽然D半乳糖在衰老研究方面应用广泛，但具体机制并不明了。本文将对D半乳糖在动物体内导致的各种分子生物学变化，结合衰老动物模型和临床应用，对其在衰老方面的研究进展及临床意义作简要综述。 　 　1 D半乳糖致衰老的分子机制 　　1.1 诱导自由基 刘晓秋等实验研究发现：D半乳糖模型大鼠脑、胃、肝、大肠、小肠的线粒体和细胞浆中超氧化物歧化酶(SOD)、脂质过氧化物丙二醛(MDA)、过氧化氢酶(CAT)、黄嘌呤氧化酶(XOD)、过氧亚硝基(ONOO)有显著变化〔2〕。给大鼠注射D半乳糖后，模型组大鼠各脏器自由基的含量在细胞浆变化特点如下，SOD在脑、大肠中显著降低，胃和肝显著增加，小肠变化不大;MDA肝脏中含量降低，脑中升高，胃、大肠、小肠变化不大;CAT在大肠中降低，脑、肝脏、小肠内明显升高，胃中的含量无太大变化;XOD在胃、肝中降低，大肠和小肠中升高，其中小肠中升高更明显，脑内含量变化不大;过氧亚硝基：脑和大肠降低，肝脏含量升高，胃、小肠变化不大。在线粒体中，各自由基的变化归纳如下,SOD：脑、大肠的含量大大降低;肝升高，胃和小肠变化不大;MDA:脑、胃、肝都升高;CAT：胃、大肠升高，其他脏器变化不明显;XOD：胃降低，脑、肝、大肠和小肠均升高;过氧亚硝基：在脑、胃和肝脏的含量都降低，大肠和小肠无显著变化，线粒体中的变化程度大于细胞浆。同时,D半乳糖处理组大鼠体内多种抗氧化酶活性下降，Na+/K+ATP酶(钠钾泵)、Ca2+ATP 酶(钙泵) 、Na+ATP 酶(钠泵) 、Ca2+含量、一氧化氯(NO)、血管紧张素Ⅱ和胰岛素活性与正常小鼠之间存在显著性差异，Zn2+/Cu2+比值也下降，主要脏器的脂褐素、脂质过氧化物增多，皮肤羟脯氨酸含量降低。 　　1.2 信号转导机制 在中枢神经系统中，神经生长因子(NGF)通过与转羟乙醛酶 (Trk)受体结合，激活神经元存活信号转导通路，启动磷脂酰肌醇3激酶(PI3′K)信号转导途径,通过PI3′KAktCREBpCREB 通路,使神经元存活并维持正常功能。当各种原因引起神经存活因子减少或损伤性因素如β淀粉样蛋白增加时,对信号传导通路的刺激减弱,使多种维持神经元存活的重要蛋白不能随之激活,由此引起神经元功能减退和神经元退行性变。研究发现，D半乳糖模型小鼠海马神经元PI3′K信号转导途径中的多种重要蛋白均处于低水平表达〔3〕。 　　D半乳糖还可通过加强半胱天冬酶的介导促进神经PCD及抑制神经干细胞迁移核心的神经细胞生成，增加神经细胞的氧化损伤。 　　用梯度离心法分离D半乳糖模型小鼠海马突触膜上的由放射性物质标记的异喹啉氨甲酰衍生物PK11195(〔3H〕PK11195)进行单点结合实验和饱和实验，与正常生理盐水对照组比较，海马突触〔3H〕PK11195结合点明显减少〔4〕。 PK11195能够抵抗Ro54864，Ro54864是苯二氮受体的一种，分布在线粒体膜，高尔基体，溶酶体，过氧化物酶体和突触体片断中并且独立发挥功能。 　　1.3 羰基毒化衰老学说〔5〕 自由基学说〔6〕认为，D半乳糖进入体内引起的氧自由基代谢失衡是诱发衰老的主要原因。长期人为给与过量D半乳糖，使机体和细胞内自由基产生过量，抗氧化酶活力下降和氧化产物积累，导致细胞肿胀、功能障碍、代谢紊乱，体内活性氧水平升高，细胞脂质受损，以致机体多器官、多系统的功能减退，最终导致衰老的发生。 　　但很多学者认为自由基学说并不能完全解释D半乳糖衰老模型的许多变化，如免疫功能低下等。Stadtman〔7〕在进行动物和人的体内蛋白质的老化研究时发现,老龄动物和人体内蛋白质被氧化生成各种产物(其中半胱氨酸和甲硫氨酸对氧化敏感)，出现蛋白羰基积聚，导致各种疾病;羰氨反应是诸多生物副反应中的一个核心过程，有学者认为提出羰基毒化衰老学说〔5〕。该学说认为D半乳糖作为葡萄糖的异构体，异常情况下可通过酮烯醇互变转变为含羰基的醛酮形式,然后通过羰-氨反应与蛋白质交联,其产物进一步脱氨、水解生成不饱和醛酮(如MDA等)〔2〕。认为蛋白质的羰基化可能