金属催化剂或金属试剂残留量限度.docVIP

金属催化剂或金属试剂残留量限度（EMEA） 一、三个附录 附录1是允许日接触量（PDE）设定的考虑因素。 附录2是14种金属的个论，包括各金属简介、食物摄取情况、不同给药途径和周期的毒性数据、PDE评估结论。 附录3是PDE和浓度限度的计算举例。 二、该指导文件的目的、定义和应用范围?????? 该指南的目的是为原料药及辅料合成过程中使用的金属催化剂和金属试剂的金属残留推荐最大可接受浓度限度。 金属催化剂及金属试剂是指原料药，药用辅料的合成中使用的金属。这些金属可能原料药中残留，它们可能以最初形式存在，也可能由于后续化学过程以其他形式存在。???? 该指导原则适用于新批准和已上市的制剂，EMEA为已上市制剂设定了5年的执行过渡期。过渡期后只有使用符合本指南的原料药的制剂才可以上市。 该指导文件不适用于正处于临床研究阶段的新原料药和辅料，他们可以设定更高的可接受的金属残留限度。???? 该指导文件不适用于原辅料中应有的金属成分（如用作成盐离子对的金属），也不适用于制剂中应有的含金属辅料（如制剂中的铁氧化物颜料）。这一指导文件通常不用于由于未能贯彻GMP、GDP等导致的外来金属污染。 三、主要内容介绍1、金属分类????该指导文件基于安全考虑（对人体健康的潜在风险），将金属分为以下3类。???? 第1类金属:具有显著安全性担忧。这一类金属具有已知的或怀疑的人体致癌性，或者具有其他显著的毒性。包括铂（Pt）、钯（Pd）、铱（Ir）、铑（Rh）、钌（Ru）、锇（Os）、钼（Mo）、镍（Ni）、铬（Cr）、钒（V）十种金属。其中第1类金属又被分为1A、1B 、1C三个亚组，1A亚组包括Pt、Pd。1B亚组包括Ir、Rh、Ru、Os。1C亚组包括Mo、Ni、Cr、V。???? 第2类金属:具有低的安全性担忧。这一类金属对人体有潜在的较低毒性。通常可以较好耐受此类金属在常见药物中的暴露量。可能是营养需要的痕量金属，常存在于食物原料中或营养补充剂中。包括铜（Cu）、锰（Mn）。??? ?第3类金属:安全性担忧最小。这一类金属无明显毒性。已建立了安全范围，在远大于常见药物中的量时，也可以较好耐受。通常广泛存在于环境、植物或动物中。包括铁（Fe）和锌（Zn）。????该指导文件的14种金属分类见表1。 2、金属残留限度的表示方法????类似于ICH Q3C中有机溶剂残留量限度的表示方法，本指导文件也引入了两个限度概念，分别是允许日接触量和浓度限度。 （1）?允许日接触量（permitted daily exposure, PDE）????是指某一金属被允许长期摄入而不产生人体毒性的最大可接受剂量，单位为μg/天。某一金属的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的，PDE的推算公式和两个实例（铂和铜口服途径的PDE计算过程）见本指导文件的附录3。????影响金属PDE的因素较多，如金属的不同形式（化合物、价态）、营养需求和毒性效应的平衡、不同给药途径、 给药周期和暴露年龄、数据可获得性、不同金属遗传毒性和致癌潜力、毒性数据外推、相互作用等，具体的讨论见本指导原则的附录1。????需要注意的是，不同的给药途径，同一金属的PDE数值不同，这是因为许多金属通过胃肠道吸收很少，因此口服、静脉、吸入给药会显示出不同的毒性，也会有不同的PDE限度。表1中的静脉给药PDE是口服PDE的10％ 。 （2）浓度限度（Concentration Limits）????是在PDE表示方法的基础上，以浓度表示的限度。浓度限度的设定基于最大日剂量、治疗期限、给药途径和允许日接触量等因素，其计算公式如下：浓度限度（ppm）＝PDE（μg/天） /每日给药量（g /天)。????表1包括了14种金属不同给药途径（口服、静脉、吸入途径）的PDE、浓度限度。1A和1C亚组的暴露量限度为各金属的限度，1B亚组为所列金属的限度总和。对于1B亚组，暴露限度更为保守，因为可获得的毒性数据有限。表1中各金属的浓度限度由PDE计算而来，其中每日给药量初步定为10g/天。表1:金属催化剂和金属试剂的分类、PDE和浓度限度 分类 口服暴露量 静脉暴露量 吸入暴露量 PDE（ug/day） 浓度(ppm) PDE（ug/day） 浓度(ppm) PDE（ng/day） 1A亚组： Pt, Pd 100 10 10 1 Pt:70* 1B亚组： Ir, Rh, Ru, Os 100** 10** 10** 1** 1C亚组： Mo, Ni, Cr, V 250 25 25 2.5 Ni:100 Cr(VI):10 第2类 Cu, Mn 2500 250 250 2