CART疗法探索全面铺开.pdf

医药经济报/2014 年/12 月/19 日/第 004 版 研发 CAR-T 疗法探索全面铺开 廖联明 今年 6 月 21 日，Kite 生物技术宣布启动 IPO，募集资金主要用于开发新型抗癌疗法。在这轮 IPO 中Kite 公司以每股 17 美元的价格发行股票 750 万股，IPO 总额达到 1.28 亿美元。 公司决定利用这笔资金开发 KTE-C19 产品。KTE-C19 属于嵌合抗原受体重组T 细胞(CAR-T)， 是一种利用人工修饰抗原来刺激患者 T 细胞靶向杀灭癌细胞的疗法。公司预计 2015 年完成 KTE-C19I 期和Ⅱ期临床研究。 近年来 CAR-T 免疫疗法领域研究日趋白热化，许多制药巨头都准备大干一场。如诺华、辉 瑞等巨头都在这一领域有着自己的项目。目前已经有十多个临床试验通过设计嵌合抗原受体使 T 细胞靶向到癌细胞的特定的抗原来治疗癌症。 CAR-T 细胞的体内输注用于治疗肿瘤不但起效快，而且有可能获得长期的疗效。特别是 T 细 胞修饰后表达的嵌合抗原受体可以避免T 细胞的免疫耐受和主要组织相容性复合体的约束。此外， 细胞培养方法以及将基因引进 T 细胞的分子和病毒学技术的进步，使得基因修饰的外周血 T 细胞 的扩增变得相对简单。 改善细胞生产工艺 如何生产出通用型的 CAR-T 细胞以减少生产成本是极大的挑战。一个可能的方法是从捐献 者身上获得 T 细胞后将细胞的 HLA 基因敲除，并表达非经典 HLA 分子，以阻止自然杀伤细胞介 导的细胞识别和细胞溶解，从而生产出通用的 T 细胞产品。此外，可能没必要将 CAR 基因整合 到 T 细胞的染色体上，因为 RNA 转染的 CAR 的短暂表达在动物模型上也有效果。为了加强安全 性，建议使用无血清培养基。 FDA 最近制定和公布了细胞和基因治疗产品的指导草案，其中一个要求是生产商要确定这些 细胞或基因治疗产品的活性指标。对于基因修饰 T 细胞，有许多因素可能和活性有关，包括基因 载体、培养条件、CAR 结构、细胞类型以及该细胞类型的比例。目前，最简单的活性指标是 CAR+ 细胞的数量。然而，细胞的精确类型可能对活性同样重要。例如，中心记忆细胞 CD8+细胞的长 期存活，这些细胞可能是确定活性的唯一指标。目前大多数研究者都专注于外周血衍生的T 细胞。 已有一些研究者用第二代CAR 转导自然杀伤细胞。 恶性血液病治疗优势显著 在过去五年，CAR-T 的出色疗效不断成为一些研究机构引人注目的头条新闻。由于血细胞细 胞膜上有很多已知的抗原表达，以及获得白细胞相对容易和 T 细胞自然归巢于血液器官(如血液、 骨髓、淋巴结) ，因此将 CAR-T 细胞首先尝试用于恶性白血病的治疗不足为奇。 CAR-T 细胞用于恶性血液病的临床试验也最多。这些临床试验的结果表明了可能影响 CAR-T 细胞治疗效果的几个关键因素。如尽管所有的疾病都能表达 CDl9，但是急性淋巴细胞白血病似乎 比慢性淋巴细胞白血病或者惰性淋巴瘤有更高的反应率。原因可能包括淋巴瘤患者有T 细胞缺陷、 肿瘤微环境的抑制作用、先前的治疗情况、患者的年龄以及 T 细胞的活性和组分(如 CD4:CD8 的 比例，调节性T 细胞的含量) 。肿瘤微环境也可能影响CAR-T 细胞溶解肿瘤细胞的功能。通过分 析从肿瘤组织中分离出来的 CAR-T 细胞，发现它们表达 PD-1 ，因此治疗效果可能受PD-L1 的影 响。检查点封锁技术可以提高 T 细胞的活性。应用淋巴耗损法和注射淋巴因子则可支持输入的 T 细胞的体内扩增和存活。 了解 CAR-T 细胞活性的关键特征非常重要。细胞表面上 CAR 的表达毫无疑问是重要的。其 第 1 页 共 3 页 次，移植后在血液中必须能检测到足够的 CAR-T 细胞。可通过聚合酶链反应和流式细胞术检测 CAR-T 细胞。目前尚不清楚 CAR-T 细胞的给与剂量最少要多少才能起效。若 CAR-T 细胞在体内 能有效扩增，那么少量的 CAR-T 细胞仍能够产生很好的疗效。鉴于生产 CAR-T 细胞的复杂性， 能够在输入低剂量的细胞下就能达到疗效是非常吸引人的。毫无疑问输入的细胞必须存活足够的 时间。根据已经观察到