淋巴化疗及其在消化道恶性肿瘤中的应用.docVIP

　　淋巴化疗及其在消化道恶性肿瘤中的应用 【摘要】 转移是恶性肿瘤的基本生物学特征，也是导致术后肿瘤复发和患者死亡的主要因素。淋巴转移是恶性肿瘤最常见的转移途径，淋巴化疗是恶性肿瘤辅助化疗的合理途径之一，较常规的全身化疗更明显地提高肿瘤周围淋巴组织的化疗药物浓度,可减少全身化疗副作用,提高化疗效果。 【关键词】 消化系统肿瘤·淋巴·药物疗法 1　淋巴化疗的背景 　　转移是恶性肿瘤的基本生物学特征，也是导致术后肿瘤复发和患者死亡的主要因素。淋巴转移是恶性肿瘤最常见的转移途径，常规的 治疗 方法是手术切除、全身化疗和局部放疗。大量的临床实践证明广泛的手术切除不仅创伤大、导致难以修复的畸形和功能丧失，而且由于某些部位解剖结构的限制和转移灶与周围组织粘连而无法达到根治的目的；放疗和全身化疗对恶性肿瘤淋巴转移灶的疗效较差，且会产生患者难以承受的毒副作用。尽管新辅助化疗对降低术后复发具有重要意义，但血液流速是淋巴流速的200～500倍，故静脉化疗、区域动脉化疗、局部植入化疗均可导致药物主要通过血液转运，局部淋巴结药物浓度极低。而消化道是淋巴组织丰富的器官，故淋巴化疗具有重要意义。从20世纪60年代起，有学者尝试直接从淋巴管注射抗癌药物以治疗淋巴转移灶，其疗效不理想，因为大多数抗癌药物为水溶剂型，经淋巴管注射难以到达淋巴转移灶，且淋巴管管壁薄而细小，常导致注射失败；70年代有学者提出利用药物运载系统将抗癌药物连于亲淋巴载体的新剂型；80年代有学者将此疗法称为“药物性淋巴结清除（medicinal lymph node dissection）”、“淋巴化疗”、“淋巴结靶向化疗（ lymph node targeted chemotherapy）”；90年代对淋巴化疗的有效途径进行了探索，又将化疗药物、载体与免疫制剂合用开展了淋巴免疫化疗的研究；本世纪初，对术前淋巴化疗的前瞻性临床对照研究结果提示这种方法可提高患者生存率［１］。 2　淋巴化疗的定义 　　淋巴化疗是利用淋巴系统具有吞噬大分子物质和微粒的特性，将化疗药与载体共价结合、物理包裹或吸附，改变药物的药代动力学，保持化疗药物活性，构成淋巴靶向给药系统；利用淋巴回流较慢的特点，通过淋巴靶向给药系统维持局部药物浓度平衡的方式缓释化疗药，使区域淋巴结内较长时间维持抗癌药物高浓度，从而有效杀伤淋巴系统内的肿瘤细胞，还可重新调整局部淋巴结内的免疫活性，恢复淋巴细胞功能，消灭残存的肿瘤细胞，达到减少肿瘤经淋巴途径转移、控制药物进入血液循环和降低化疗副作用的目的［２］。 3　淋巴化疗的常用药物及载体 3.1　淋巴化疗常用药物　丝裂霉素C（MMC）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、氨甲喋呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）、多柔比星（ADR）、博来霉素（BLM）、阿柔比星（ACM）、顺铂（PDD）等都是淋巴化疗常用的药物，此外还有造影剂、同位素显影剂等。 3.2　淋巴化疗载体　活性炭（CH）、脂质体（ liposome）、硅粒、多糖类、多肽类、单克隆抗体、牛血清白蛋白（BSA） 、IgG及DNA等是淋巴化疗常用的载体。 3.2.1　CH 　CH 能通过毛细血管及毛细淋巴管的基底膜和内皮细胞连接间隙以及巨噬细胞吞噬作用，以渗透和扩散的方式进入毛细淋巴管，主动运输和被动运载至淋巴管和淋巴结，在淋巴结内停留，经CH 吸附的抗癌药物能缓慢释放；同时CH具有淋巴趋向性，能特异进入毛细淋巴管，几乎不进入血液循环；另外，CH将淋巴结黑染，在行手术治疗时，能协助清除转移的淋巴结，预防术后复发。因此，CH 超微粒常被视为淋巴化疗药物的理想载体。但CH为生物非降解物质，在体内不能被降解，可能影响机体的免疫功能。Ito等［３］分别用CH吸附的氨甲喋呤（MTX-CH） 和氨甲喋呤的水溶剂（MTX-SOL）在小鼠移植瘤旁注射，结果显示MTX-CH可以长效发挥作用，对肿瘤生长的抑制作用优于MTX-SOL。Fujiyama等［4］报道应用MTX-CH和MTX-SOL相比，MTX-CH在注射部位作用时效长，抗肿瘤的效果好，且急性毒性反应较弱。Nakase等［５］报道应用MTX-CH达到鼠的半数致死率是有效剂量30 mg/kg的75倍，瘤内注射是有效的，治疗剂量的黏膜下注射是安全的。Jansen等［６］研究MTX-CH在腹膜内应用对吻合口和伤口的影响与CH组和对照组相比差异无统计学意义。但组织学变化提示应进一步寻找可吸收载体。 3.2.2　高分子偶联前体药物　大分子物质作为载体主要包括多糖（葡聚糖）、甲壳胺和多肽类的聚谷酰胺、聚天冬酰胺等。严忠勤等[7]研究结果显示右旋糖酐与MMC偶联吸附形成性质稳定的偶联物，具有抗癌活性，除可引起局部病灶癌细胞坏死外，还使淋巴转移灶内肿瘤细胞不同程度水肿、变性、坏死和裂解