病理性瘢痕基因治疗的研究现状通.docVIP

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病理性瘢痕基因治疗的研究现状通.doc

  病理性瘢痕基因治疗的研究现状通 【关键词】 增生性瘢痕;瘢痕疙瘩;基因 治疗 ;细胞因子 病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩,目前国内外的研究尚未能很好地揭示其发病机制,临床防治也存在较大困难,成为了医学研究的难点和重点问题之一。近年来,随着基因工程技术的研究进展,病理性瘢痕的基因治疗成为研究的热点,现就其研究现状综述如下。    1 细胞因子基因疗法   目前的研究表明,各种细胞因子对创面愈合和瘢痕防治的作用不同,通过基因转染、基因敲除等手段,针对这些细胞因子的作用进行干预,可以达到防治瘢痕的目的。   1.1 转化生长因子β(TGF-β) TGF-β在瘢痕形成及 发展 中起着非常重要的作用[1]。Choi等[2]以反义TGF-β1核酸转染动物伤口,结果发现在给予反义寡核苷酸转染抑制TGF-β功能后,伤口瘢痕形成显著减少。liu等[3]用含有截短型TGF-β Ⅱ型(tTGF-βR Ⅱ)受体的腺病毒转染新生大鼠背部线性伤口,检测结果表明腺病毒介导的tTGF-βR Ⅱ可促进创伤愈合,减少瘢痕形成。   Ashcroft等[4]证实Smad3 缺陷的小鼠上皮再生加快,瘢痕形成减少。Gao等[5]证实针对Smad 2的小干扰RNA转染能减少瘢痕疙瘩成纤维细胞的I、Ⅲ型胶原分泌。提示通过对TGF-β下游分子Smad进行干预,也能对抗TGF-β促瘢痕形成作用。   1.2 肝细胞生长因子(HGF) HGF可抑制肝纤维化组织中TGF-β1的产生,增强胶原酶的活性。Ha 等[6]以腺病毒载体将人的HGF转染兔耳增生性瘢痕,结果显示实验组瘢痕明显缩小,胶原成分也较对照组减少,而且有更多的毛囊和汗腺结构出现。   1.3 结缔组织生长因子(CTGF) CTGF在肝、肾、等器官纤维化中具有重要作用,是TGF-β的下游分子,能促进成纤维细胞的增殖和Ⅰ型胶原的表达[7]。   刘剑毅等[8]以脂质体将CTGF反义寡核苷酸导入瘢痕疙瘩成纤维细胞(KFs),证实CTGF反义寡核苷酸能抑制细胞增殖,减少其胶原合成。然而目前针对CTGF进行的瘢痕基因治疗尚缺乏体内实验研究。   1.4 肿瘤坏死因子α(TNF-α) TNF-α来源极为广泛,包括各种免疫细胞、成纤维细胞等,TNF受体表达于除红细胞外的所有体细胞和多种肿瘤细胞表面,TNF-α与其结合后参与炎性反应、免疫应答和抗肿瘤作用等。何威等[9]研究表明TNF-α对瘢痕疙瘩治疗有效。Messadi等[10]通过实验证明,瘢痕疙瘩使用TNF-α治疗后,其成纤维细胞的NF-kappa B表达活性持续升高,诱导了成纤维细胞的凋亡。   1.5 致炎细胞因子 Xue 等[11]的研究证明,瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的成纤维细胞中白介素-6(interleukin 6, IL-6)含量比正常皮肤高,Ghazizadeh等[12]发现KFs的IL-6及其受体IL-6Rα和IL-6Rβ表达比正常皮肤成纤维细胞平均高6倍以上,用IL-6刺激正常皮肤成纤维细胞后,其胶原分泌增加,而以IL-6或IL-6Rα中和抗体处理KFs后,细胞胶原分泌明显减少。   1.6 γ-干扰素(IFN-γ) IFN-γ主要由活化的T细胞和NK细胞产生,能以与细胞外基质相连的形式存在,通过旁邻方式控制细胞生长[13]。近年来其被临床用于病理性瘢痕的治疗,能抑制病理性瘢痕中瘢痕成纤维细胞增殖,下调Ⅰ、Ⅲ型胶原基因的表达,并促进胶原酶的产生,可拮抗TGF-β的作用,是创伤修复与瘢痕形成过程中的一种比较明确的负性调节因子。Harrop等[14]等研究证实,IFN-γ 可以诱导成纤维细胞凋亡,使肉芽组织和其后的瘢痕组织中成纤维细胞数量减少而逐渐成熟。人们将IFN-γ直接注入到增生性瘢痕中,可以明显减小瘢痕的体积。GranstEin等[15]对8例瘢痕疙瘩患者采用双盲试验,结果表明用IFN-γ治疗的瘢痕疙瘩高度平均减少30.4%,病理示表皮及真皮明显变薄;而安慰剂组瘢痕高度几乎未减少。Larrabee等[16]也用IFN-γ瘢痕内注射治疗瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕,结果发现10例中有5例瘢痕直径减少了一半。    2 细胞凋亡基因调控   病理性瘢痕的形成过程中,成纤维细胞增殖凋亡调控失常及基质分泌增多是其产生的根本原因,在瘢痕成熟过程中成纤维细胞数量的减少主要是由细胞凋亡引起的,病理性瘢痕中存在着细胞增殖和凋亡的异常,因此有研究者通过对凋亡相关基因的干预进行了瘢痕基因治疗的研究。   2.1 p53 p53基因编码一核蛋白,是最著名的抑癌基因。它结合和调节DNA修复、细胞分裂和细胞凋亡的基因表达[17]。Ladin等[18]通过对瘢痕疙瘩组织标本中的主要凋亡相关蛋白表达进行免疫过氧化酶分析,发现18/20例中有p53表达,主要以核周方式分布于瘢痕疙

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