药物遗传学精要.doc

药物遗传学　　药物遗传学（pharmacogenetics）是生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。 　　临床医生在使用某些药物时，必须遵循因人而异的用药原则。因为在群体中，不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性（idiosyncracy）。特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景。 　　众所周知，药物在体内要经过吸收、分布、代谢和排泄，才能完成药物发挥药效的过程。在此过程中，许多环节都与酶和受体的作用密切相关。倘若决定这些酶或受体蛋白的基因出现变异或缺陷，必将导致药物代谢发生异常反应。因此，有必要深入了解遗传变异对药物反应的影响及其分子基础，并据此预测对药物异常反应的个体，从而进行有效的防治。对药物遗传学的研究，已揭示了许多药物异常反应的遗传基础和生化本质，这对于指导临床医生正确掌握用药的个体化原则，防止各种与遗传有关的药物反应都具有指导价值。 第一节　药物反应的遗传基础 　　一、琥珀酰胆碱敏感性 　　琥珀酰胆碱(succinylcholine, suxamethonium)是一种肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉剂使用，它不仅可使一般骨骼肌松弛，而且可使呼吸肌短暂麻痹（2－3分钟），但有极少数人（1／2000）在用药后呼吸停止可持续一小时以上，如不行人工呼吸，往往导致死亡。但若立即输血，呼吸可很快恢复。后来知道，琥珀酰胆碱在血中可被血浆中假胆碱酯酶（pseudocholinesterase,简称酯酶）水解而解毒，故作用短暂。琥珀酰胆碱敏感者，血浆酯酶活性缺乏或缺如，使琥珀酰胆碱作用时间延长，以致中毒。 　　现知琥珀酰胆碱敏感性是属常染色体隐性遗传，控制酯酶的基因为E1和E2。已发现的变异型有5种：E1a、E1a、Ef1、E1s、E+2及E2cynthiana。其中仅纯合子E1sE1s酯酶活性最低（酶活性0－5％），较常见的E1aE1a型酶活性也低35％。 　　二、异烟肼慢灭活 　　异烟肼（isoniazid）是常用的抗结核药。在体内主要通过N－乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,简称乙酰化酶）。将异烟肼转变为乙酰化异烟肼而灭活（图8－1）。按对异烟肼灭活的快慢，人群中可分出两类：一类称为快灭活者（rapid inactivator），血中异烟肼半减期为45－110分钟；另一类称为慢灭活者（slow inactivator），半减期2－4.5小时。而慢灭活者是由于乙酰化酶的遗传缺乏故灭活较慢。此酶系由常染色体一对等位基因控制。快灭活者（RR）与慢灭活者（rr）均为纯合子，杂合子（Rr）则具有中等乙酰化速度，不同种族慢灭活者发生率不同：埃及人高达83％，白种人50％左右，黄种人10％－30％，爱斯基摩人仅为5％。由于异烟肼乙酰化+速度的个体差异对结核病疗效有一定影响。如每周服药1－2次则快灭活者疗效较差。但从毒性作用看，慢灭活者有80％发生多发性神经炎（polyneuritis），而快灭活者仅20％有此副作用。这是由于异烟肼在体内可与维生素B6反应，使后者失活，从而导致B6缺乏性神经损害，故一般服异烟肼需同时服用B6可消除此种副作用。此外，服用异烟肼后有个别人可发生肝炎，甚至肝坏死。发生肝损害者中86％是快灭活者，其原因是，乙酰化异烟肼在肝中可水解为异烟酸和乙酰肼，后者对肝有毒性作用。 图8-1　异烟肼的灭活过程　　通过N－乙酰基转移酶进行乙酰化灭活的药物尚有磺胺二甲嘧啶、苯乙肼、普鲁卡因酰胺、甲基硫氧嘧啶、肼苯达嗪、氨苯砜等。对这些药物快慢灭活的临床意义仅有一些零星材料，尚需进一步探讨。 　　三、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症 　　葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD）缺乏症是一种主要表现为溶血性贫血的遗传病，一般平时无症状，但在吃蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。 　　众所周知，红细胞中糖代谢主要是通过无氧糖酵解进行，但也有10％通过戊糖代谢旁路（图8－2）。G6PD活性正常是,可以生成足量NAKPH，从而保证了红细胞中GSH含量。GSH通过下列反应可消除机体在氧化还原过程中（特别是气体性药物作用下）生成的H2O2的毒性作用。 　　不难看出，若G6PD缺乏，NADPH生成不足，则红细胞GSH含量减少，H2O2可迅速将GSH破坏，过多的H2O2氧化Hbβ链表面半胱氨酸的SH基。表面SH氧化后，Hb的4条肽链接触面不稳定而散开，Hb内部的SH也被氧化，导致Hb变性。变性的珠蛋白附着于红细胞膜上，在显微镜下可观察到，即变性珠蛋白小体(Heinz小体)。此外，H2O2还可氧化红细胞膜上的SH基，故这种红