罗氟司特的合成工艺改进.pdfVIP

第44卷第 7期 应 用 化 工 Vo1．44No．7 2015年7月 AppliedChemicalIndustry Ju1．2015 痧 驴 、驴 2应用技术2 、沪 、沪 、 、盔 、西 罗氟司特的合成工艺改进 蔡志强，马维英 (沈阳工业大学 石油化工学院，辽宁 辽阳 111003) 摘 要：以对羟基苯甲醛为起始原料 ，经溴素取代 ，羟基醚化，再与环丙基甲醇进行乌尔曼缩合反应，得到关键中间 体3．环丙甲氧基4．二氟 甲氧基．苯 甲醛 (4)，化合物 (4)依次经过氧化、酰化反应合成了选择性磷酸二酯酶 4 (PDFA)抑制剂罗氟司特，产物结构通过 HNMR及ESI—MS进行了表征。探讨了中间体 (3)和(4)的合成工艺影响 因素，优化后反应总收率为40％。 关键词：罗氟司特；磷酸二酯酶抑制剂 ；药物合成；工艺改进 中图分类号：TQ244．1；TQ242．9；R974 文献标识码：B 文章编号：1671—3206(2015)07—1366—03 Processimprovementon thesynthesisofroflumilast CAIZhi—qiang，MA Wei—ying (SchoolofPetrochemicalEngineering，ShenyangUniversityofTechnology，Liaoyang111003，China) Abstract：Thekeyintermediate3一cyclopropylmethoxy-4一difluoromethoxybenzaldehyde(4)wasprepared from4-hydroxybenzaldehydebybrominafion，etherification，Ullmanncondensationreactionwithcycloprop— ylmethanol，theselectivephosphodiesterase4(PDEA)inhibitor(roflumilast)wassynthesizedfrom (4) byoxidation，acylationreaction．The structurewasconfirmedby H NMR andESI—MS．Theinfluencing factorsofintermediate(3)and(4)inthesyntheticreactionswereinvestigated．Theoptimizedoverall yieldwas40％ ，whichwassuperiortoliterature． Keywords：roflumilast；phosphodiesteraseinhibitor；drugsynthesis；processimprovement 罗氟司特 [3一环丙 甲氧基一Ⅳ一(3，5-二氯4-吡啶 较多，大体上主要有 以下两种路线：① 以3，4二羟 基)_4-二氟甲氧基苯甲酰胺 (1)，商品名为Daxas] 基苯 甲醛为原料，经两次 O一烷基化反应，在醋酸铅 是瑞士Nycomed公司联合森林实验室(ForestLabo— 和甲醇等作用下反应得到相应的苯甲酸酯，再通过 ratories)研发的一种 口服的选择性磷酸二酯酶 4 水解、酰氯化、酰基化反应得到 (1)J。但此路线操 (PDE4)抑制剂，于2010年获欧盟批准在德国和英 作复杂，且生成结构相似的副产，需经柱层析分离， 国上市，用于治疗严重慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 使成本大幅升高，不适宜大规模生产；② 以3，4．二 和慢性支气管炎，是十多年来首次获得欧盟批准的 羟基一苯 甲酸甲酯为原料，先后与溴 甲基环丙烷和二 新一类 COPD治疗药物…。磷酸二酯酶抑制剂 氟一氯甲烷发生O