进展期胃癌腹腔灌注化疗的研究现状.docVIP

　　进展期胃癌腹腔灌注化疗的研究现状 【摘要】 由于肿瘤生物学行为特征，进展期胃癌(advanced gastric cancer,AGC)的 治疗 常因腹膜癌扩散(peritoneal carcinomatosis, PC)而失败，经腹腔灌注化疗(intraperitoneal perfusion chemotherapy，IPT),具有显著的药代动力学优势，在优势的化疗方案基础上，利用灌注液的温度、性质、持续时间、灌注次数等有利因素，可达到预防与阻止PC、淋巴转移、远处转移和减少或杀死腹腔脱落癌细胞;从而延长患者生存期，提高其生活质量，改善AGC的治疗效果。该方法已成为AGC多模式治疗的重要组成部分，也是该领域研究的热点。本文对近年来AGC进行IPT的药代动力学特点、灌注时间及方法选择、疗效影响等因素的研究进展作一综述。 【关键词】 胃肿瘤·腹腔灌注化疗 进展期胃癌(advanced gastric cancer, AGC)完全切除肿瘤及转移区域淋巴结(R0)后，局部复发率仍高达50%以上[1]，术后5年生存率也仅为10%～49%[2]，腹膜癌扩散(peritoneal carcinomatosis, PC )是术后复发的主要原因之一。因此，应用多模式治疗AGC具有重要的临床价值[3]。近年来，针对PC的AGC患者尽可能R0切除，同时给予腹腔灌注化疗(intraperitoneal perfusion chemotherapy，IPT)，能够预防与阻止PC、淋巴转移、远处转移，减少或杀死腹腔脱落肿瘤细胞，延长患者生存期，提高其生活质量，改善AGC的治疗效果。本文就近年来AGC的IPT药代动力学特点、IPT的时间及方法选择、疗效影响因素等作一综述。 　 　1　IPT的药代动力学特点 　　AGC患者低生存率主要归因于PC[4]。研究表明R0切除后，40%～50%的肿瘤在局部或腹膜上复发[5]，而且易累及大网膜，直接侵犯或通过脱落的癌细胞扩散[6]。IPT是根据腹腔解剖生 理学 特点设计的一种新的选择性区域化疗。有研究证明腹腔给药所显示的优势相当于静脉给药1000次才可能达到的效果[7]。IPT增加了对腹腔内游离癌细胞或腹膜转移灶的直接细胞毒作用，避免了全身性的严重不良反应，加之IPT具有明显的药代动力学优势[8]，对经门静脉系统转移的癌栓及肝内转移性癌细胞杀灭作用更强[9]。因此，IPT对防止术后复发和转移有重要的临床意义，已成为临床上新的研究课题。 　　Nakamura等[10]报道T3N2MOHOP1CY1M0并腹水的患者，经腹腔紫杉醇和多西他赛化疗，腹水显著减少，腹腔脱落癌细胞消失。Morgan 等[11]Ⅰ期研究多西他赛IPT的最大耐受剂量(MTD)和剂量限制性毒性(DLTs)， 60个周期多西他赛IPT后，药代动力学评价显示：多西他赛IPT在100、125 mg/m2的剂量时，其血浆浓度时间分别为3.14、6.33μmol/L·h;平均腹膜的血浆浓度时间分别是315、1063μmol/L·h, 并通过所有的剂量水平 计算 充分显示出腹膜腔给药途径的药理学优势。曲秋莲等[12]研究新型淋巴靶向制剂吸附丝裂霉素C纳米活性炭(MMC-AP)的抗胃癌转移和抗复发作用的动物实验认为MMC-AP选择性高，毒副作用小，微小炭粒携带MMC进入肿瘤细胞核，有助于增强抑瘤效果，具有良好腹腔给药优势和靶向淋巴化疗的临床应用前景。 　　基于这种优势，IPT广泛应用于临床，但具体操作方法、进行时间、灌注次数、灌注液的选择、IPT与肿瘤的相互关系等正在进一步深入研究，尤其是如何让有效的抗癌灌注液均匀的分布到腹膜腔内的每一个间隙，是在具体操作中不可忽视的重要问题。目前应用最多的是术中和术后的IPT。 　 　2　术中腹腔热灌注化疗 　　针对腹部恶性肿瘤的PC疾病采用局部处理去预防或治疗，目前已被公认[13]。其原理是将PC看作是一种局部疾病，生物学和临床医学研究也支持这个假说。腹腔内热灌注化疗(intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion IHCP)的理论基础是温度升高对肿瘤细胞有杀灭作用，肿瘤细胞在40℃～41℃时开始失活，到43℃时癌细胞膜上的蛋白质变性，使得维持细胞内自稳状态的某些多分子复合物如受体、转录酶等功能失调及肿瘤细胞内微小血栓栓塞，造成癌细胞缺氧、酸中毒、营养摄入障碍。温热还可直接导致S期和M期癌细胞死亡，最终导致癌细胞变性、坏死。同时术中温热效应与化疗药物又具有协同作用，大大提高了肿瘤细胞对某些化疗药物的敏感性。另外，术中反复多次腹腔灌洗，可使脱落癌细胞基本消失，减少就成为相加效应，更有利于降低局部复发和种植转移[14]。 　　Huang等[15]报道79例AGC，其中4