非创伤性股骨头缺血性坏死发病机制的分子生物学研究进展.docVIP

　　非创伤性股骨头缺血性坏死发病机制的分子生物学研究进展 作者：张雷，杨国敬，郑进佑，王珺 【关键词】 非创伤性 股骨头缺血性坏死 发病机制 分子生物学 股骨头缺血性坏死(osteonecrosis of femoral head，ONFH)是骨科临床较常见的进展性疾病。大体可以分为创伤性和非创伤性ONFH，病因复杂，病程缓慢， 治疗 困难，致残率高，是医学领域尚未攻克的难题。近些年来，非创伤性ONFH的发病率呈上升趋势，引起广泛的关注。.L.编辑。 创伤性ONFH的发病原因比较明确，一般认为外伤导致股骨头营养血管血流的直接中断从而继发骨细胞的坏死；而非创伤性ONFH的发病是多因素作用下的复杂病理过程，发病机制研究由于缺乏理想的动物模型和纵向比较研究，虽取得了很多进展，但仍处百家争鸣的现状。利用分子生物学技术以明确非创伤性ONFH相关的发病机制，可能开拓本病研究的新方向。 1 非创伤性ONFH与凋亡 传统观点认为ONFH在细胞水平上的病理变化主要是骨组织的“坏死”。但学者们发现在ONFH的病理切片上却只表现为骨细胞消失，骨陷窝空虚，并没有明显的炎症细胞浸润。随着“细胞凋亡”的发现，人们在对“坏死”和“凋亡”两种细胞死亡方式的出现时间对比后，开始对ONFH的概念提出质疑，并就ONFH后早期的病理过程进行重新思考。Sato等［1］经观察大鼠创伤后ONFH的病理变化，发现确实有细胞凋亡的参与。在创伤后仅3 h就检测出凋亡相关基因(ORPl50和HO1)的mRNA表达；而组织学变化则开始于12 h以后，表现为可见的凋亡小体形成，整个凋亡过程在24 h左右达到高峰，而在伤后4 d逐渐减少和消失。Sato指出ONFH的命名有误：一方面细胞死亡确实遵循了凋亡的途径，没有证据表明细胞发生了坏死；另一方面，没有出现组织坏死中常见的细胞肿胀和炎症细胞浸润现象。 在激素引起的非创伤性ONFH的动物试验研究中，有人也比较明确地验证了凋亡和非创伤性ONFH的关系，并认为在激素性骨坏死的早期，细胞死亡主要是通过凋亡的方式进行。Kabata等［2］对早期激素性ONFH的兔模型利用末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸缺口末端标记术(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediate ddUTP nick end labeling，TUNEL)也证实了细胞凋亡的存在。DM2)明显的改变从而诱导细胞凋亡。 迄今为止关于ONFH细胞凋亡的研究大都基于动物实验，人体骨组织的细胞凋亡研究将是非创伤性ONFH发病机制未来研究的重点方向。 2 非创伤性0NFH与血管内皮细胞 大量的研究资料表明，血管因素所致的缺血缺氧在非创伤性股骨头缺血坏死的发病中起重要作用。常见的内皮源性心血管活性物质包括内皮素-1(ET-1)和血管内皮舒张因子(NO)。ET-1是人体内最强的收缩血管物质，其对微血管的收缩作用远远强于大血管。早在1998年，Brcsk等［5］就发现激素可以增加内皮素受体A(EDAR)的mRNA表达水平，同时血浆ET-1水平也明显增高。Drescher等［6］在对猪骺外侧动脉的研究中发现激素治疗组ET-1引起的血管收缩强度明显高于对照组。他们认为ET-1含量升高，可以使血管强烈收缩，在股骨头内形成高灌低排、髓内血液淤滞、骨内高压及血液高凝，易于形成血栓。尤其是微血管收缩直接影响股骨头微循环和物质代谢；同时ET-1还促使血管平滑肌、内膜增生肥厚，导致管腔狭窄，更易栓塞。上述病理改变将严重影响股骨头血液循环和营养供应，最终导致股骨头缺血坏死。 NO是近年来发现的由血管内皮细胞分泌的重要血管活性物质，具有舒张血管平滑肌、抗血小板粘附聚集等作用。1990年DiRosa等［7］发现激素可以通过抑制一氧化氮合酶(NOS)的活性而使NO合成减少，但未阐明非创伤性ONFH与NO之间的确切关系。国内外不少学者均发现激素性和酒精性ONFH病人血浆中的NO含量明显减少［8、9］。但是，Calder等［10］的一项新型研究却发现了相反的结果：他发现在坏死股骨头局部骨组织中诱生型一氧化氮合酶(iNOS)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达显著增加，局部NO含量增加，同时伴随凋亡细胞的增多。实验结果说明eNOS的表达增加反映了局部骨组织重塑形的活跃；而成骨细胞和骨细胞中iNOS高表达导致坏死区域NO产物合成增加，局部高NO的毒性作用通过诱导细胞凋亡并激活相应的炎症介质最终导致进行性的骨质破坏。尽管Calder的研究很好地解释了骨坏死区域自股骨头向股骨近端 发展 的原因，但目前血浆与骨组织NO水平存在差异的原因尚未明确，还有待进一步的研究。 血管内皮生长因子(VEGF)能特异地作用于血管内皮细胞，促进其增殖和血管生成，