Wntβ-catenin信号通路拮抗因子Chibby在鼻咽癌组织中的表达及意义.pdfVIP

引 言 鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma ，NPC ）是一种常见的低分化鳞状细胞肿瘤，其发病率居头 颈部恶性肿瘤之首。鼻咽癌发病具有明显的地域性，在世界上大多数国家和地区较为少见，但常见 于西太平洋地区即我国南方地区及东南亚各国。在我国也存在明显的地域差异，呈南高北低的趋势， 以广东、广西、福建、湖南等省为国内高发区。男性发病率约为女性的2-3 倍，40-50 岁为高发年龄 【 】 组 1 。鼻咽癌的病因尚不明确，目前认为鼻咽癌是由多种因素引起，较为肯定的因素有 EB 病毒 （Epstein- Barr virus ，EBV ）感染、化学致癌因素或环境因素、遗传因素等。大约50%的鼻咽癌患者 【】 发生远处转移 2 。鼻咽位置隐蔽，实施外科手术大块切除困难，但鼻咽癌对放疗敏感，故目前鼻咽 癌公认和有效的治疗手段是放射治疗，或是以放射治疗为主的综合治疗。放射治疗对早期患者的效 【】 果显著，5 年生存率可达 80% 以上 3 。然而，由于鼻咽癌位置隐秘，早期临床症状不典型，且早期 就可以出现淋巴结转移，大多数患者就诊时已达到中、晚期。近几年来，鼻咽癌患者的生存率及生 活质量虽有较大改善，但是相比于人们不断提高的健康要求，仍然不尽人意。因此，探索鼻咽癌发 生、发展的分子机理，进一步寻求新的作用靶点，成为鼻咽癌基因治疗的研究热点。 Wnt 信号通路在胚胎发育和成体组织及器官的维持中起重要作用。该信号通路的异常激活可以 【】 引起多种人类恶性肿瘤，包括黑色素瘤、结肠癌，肝细胞癌及乳腺癌等 4 。Wnt 信号通路是由Wnt 信号蛋白及其跨膜受体、胞质信号传导蛋白、调节因子、核内转录因子等共同组成的复杂信号传导 通路。根据Wnt 信号蛋白传递方式不同，Wnt 信号通路分为三条主要途径：① 经典Wnt 信号途径: 即Wnt/β-catenin 信号途径，目前研究证实，至少有6 种Wnt 蛋白(Wntl、Wnt2 、Wnt3 、Wnt3a 、Wnt8 和Wnt8b)可以激活该途径,其在胚胎发育和肿瘤中的作用已基本阐明。因此，Wnt/β-catenin 信号通路 【】 被公认为新的抗癌治疗的分子靶点5 ；② 平面细胞极性(the planar cell polarity, PCP)途径：即Wnt/PCP 途径，在脊椎动物中又称Wnt/Jun 激酶途径，主要通过激活Dvl 下游区、Rac 、小GTP 酶、Rho 和 Cde42 等，从而激活c-jun N 端激酶JNK 来发挥作用，在胚胎发育阶段调控细胞骨架的重排，并参 【】 与原肠胚形成，但迄今为止尚无此途径涉及肿瘤事件的报道6 ；③Wnt/Ca2+途径：该通路主要由Wnt5a 或Wnt11 激活，通过钙调蛋白依赖的激酶、磷酸化酶起作用，激活卷曲蛋白后，释放Ca2+ 并激活蛋 白激酶C(PKC)，诱导细胞内Ca2+浓度增加，以调节细胞运动和粘着性 ，同时能拮抗经典Wnt 信号 【】 7 通路,发挥抑癌作用 。 【】 β-catenin 作为转录共激活因子，在经典的Wnt/β-catenin 信号通路起主要作用 8 。其氨基端含有 酪蛋白激酶l （casein kinase 1 ，CK1 ）和糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3 β，GSK-3β） 的磷酸化位点；其后方为α-catenin 的结合部位，控制着分子的稳定性；羧基端为激活靶基因转录的 3 活性区域；中间含有大肠腺瘤息肉蛋白（adenomatous p