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阿尔茨海默病治疗药物临床应用进展 　　【关键词】 阿尔茨海默病;β淀粉样蛋白;胆碱酯酶抑制剂 　　文章编号:1003-1383(2010)05-0607-03 中图分类号:R 749.91 文献标识码:A 　　??doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.05.052 　　 　　阿尔茨海默病(Alzheimers diseaseAD)是一种以进行性认识障碍、记忆受损、人格改变、情感障碍等为特征的慢性进行性中枢神经系统疾病,主要病理改变有大脑皮层和海马结构等广泛的神经元丢失、神经纤维缠结(NET)、脑内有大量β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑等。目前AD病因尚未阐明,人们普遍认为Aβ的形成与沉积是AD发病机制的核心[1]。随着临床研究的深入,胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)、N甲基D门冬氨酸(NMDA)受体拮抗药、脑血管改善药与脑代谢改善药等被应用于治疗AD。文献资料显示,多种药物对AD有治疗作用,这些药物作用机制不同,疗效各异,本文对目前AD治疗药物作用机制、疗效、不良反应等进行综述。 　　AD病理特征与胆碱酯酶抑制剂 　　AD病理特征之一,是大脑皮层、海马结构、边缘系统等区域胆碱能神经元凋亡、缺失,胆碱乙酰转移酶活性下降,乙酰胆碱(ACh)的合成、释放和摄取减少,以致学习和记忆衰退。改善胆碱能系统,增加脑内ACh水平,是治疗AD的重要途径[2]。胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)能抑制乙酰胆碱酯酶的作用,减少ACh降解,提高突触间隙ACh含量,从而改善认知功能,缓解AD症状;ChEIs还能抑制丁酰胆碱酯酶,减少Aβ形成,从病理上改善AD[3]。当前用于AD治疗的ChEIs有多奈哌齐(Donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏( galantamine)、石杉碱甲(HupA)等。 　　药理研究认为,多奈哌齐对胆碱酯酶选择性高,易透过血脑屏障,具有改善脑血流、保护海马神经元、减轻Aβ神经毒性等药理作用[4],是目前使用最广泛的AD治疗药物。用药起始剂量为5 mg,qd,4～6周后增至10 mg,qd,目标剂量10 mg,qd。多奈哌齐无肝毒性,患者对其耐受性好,治疗AD安全、有效[5]。不良反应主要是胃肠道反应,常见的有恶心、呕吐、腹泻、便秘,大部分作用轻微、一过性的。在选择用药时,有的选择利凡斯的明,此药又称卡巴拉汀,是一种中枢性胆碱酯酶抑制剂,对中枢性胆碱酯酶具有双重抑制作用,既能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE),增加脑内ACh水平,还能选择性地抑制脑内丁酰胆碱酯酶,减少β淀粉样蛋白的形成[6],可显著改善AD 患者的认知功能、痴呆程度和日常生活能力, 且耐受性好,使用安全,疗效与多奈哌齐相当。但胃肠道不良反应较多见[7],费用亦高于多奈哌齐。用药起始剂量为1.5 mg,bid;两周后增加至3 mg,bid;最大剂量为6 mg,bid。随着剂量增加,胃肠道不良反应发生率增大,应根据个人耐受情况确定每日剂量。 　　加兰他敏与上述两药比较,其血脑屏障通透性好,可逆且特异地与AChE上的活性部位结合,抑制乙酰胆碱酯酶的活性,提高脑内ACh的浓度;还能阻断Ca2+激活的K+通道,增加神经递质释放,保护神经元,对抗神经细胞凋亡;增加多巴胺能神经元的活性;干预淀粉样前体蛋白(APP)的表达和代谢过程[8]。研究认为[9],加兰他敏在改善语言能力方面显著优于多奈哌齐,而对于患者睡眠行为的改善则逊于多奈哌齐。可注射和口服给药,推荐剂量30～60 mg/d,不良反应以胃肠道反应多见。以上三药是美国FDA批准用于AD治疗的药物,但临床实践表明,本类药物有效率为30%～40%,仅能改变轻、中度AD患者症状,并不能阻断AD的进程[2]。临床观察发现, 　　从草药蛇足石杉中分离而得的生物碱石杉碱甲,具有中枢胆碱脂酶抑制作用,能提高脑内ACh,增加神经突触间隙ACh含量,可显著改善AD患者的认知功能、行为和心理障碍、日常生活能力和整体能力,用于AD等多种神经退行性疾病的治疗[10]。用法为口服,剂量100～200 μg,bid,日剂量不超过450 μg。不良反应发生率约3%,均为轻度、一过性的反应。 　　 　　受体拮抗剂与脑血供药的临床应用 　　 　　美金刚(memantine)是目前唯一用于AD 治疗的NMDA 受体拮抗剂,主要作用于脑内谷氨酸神经递质系统,能使谷酰胺信号恢复到正常生理状态,从而改善学习和记忆功能。临床研究表明[11],美金刚用于中、重度AD治疗,能显著改善患者的认知、行为能力、日常生活能力,且有很好的耐受性和安全性。美金刚与ACHI合用,可以提高在改善认知功能方面的疗效[12];美金刚联合银杏注射液治疗老年性痴呆患者,两药具有协同作用,能够在相对较短时间内显著改善