第20章癌基因、抑癌基因与.ppt

第20章 癌基因、抑癌基因 与生长因子 Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factors 癌基因Oncogenes 癌基因的发现 1910年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，证实了病原体为罗氏病毒（Rous’s sarcoma virus, RSV），为此获得1966年的诺贝尔奖。 1970年Temin 和Batimore证实RSV是一种反转录病毒，致瘤的机制是由于其病毒基因组中含有病毒癌基因src。获1975年诺贝尔奖。 1974s H. Varmus和J. M. Bishop研究小组用src的cDNA（complementary DNA）和其他基因组DNA杂交，发现src的同源物普遍存在于动物细胞（如鸡、鸭、果蝇）,即病毒中的癌基因和细胞中的原癌基因是同源的。 原来src编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导，是细胞的正常组分。 由于RSV反转录病毒的基因组是整合在宿主基因组上复制的，会将宿主的某些基因复制到了自身的基因组中，因此被这样的病毒感染的细胞，src基因拷贝就增多了，引起细胞过度增殖。 为了区别起见将存在于正常细胞中的癌基因序列称为细胞癌基因（c-onc，如c-src)。而把存在于病毒中的称为v-onc（v-src)。 从结构上看c-onc是间断的，存在内含子，这是真核基因的特点。而v-onc是连续的，基因跨度较小。 癌基因表达的蛋白用大写字母表示，如FOS,MYC等。 RNA 和DNA肿瘤病毒携带的癌基因特点 RNA肿瘤病毒携带的癌基因： 具有急性转化细胞能力 来源于宿主的原癌基因 宿主原癌基因的序列高度同源（在宿主基因组 中有副本） DNA肿瘤病毒携带的癌基因： 具有转化细胞能力 在宿主基因组中没有副本 其表达产物调节病毒的生活周期 其表达产物可能抑制宿主抑癌基因的活性 二、细胞癌基因 概念 存在于正常的细胞基因组中，与病毒癌基因有同源序列，具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能。 在正常细胞内未激活的细胞癌基因叫原癌基因，即正常情况下处于低表达或不表达状态，不会使细胞恶性转化。 当其受到某些条件激活时，结构和表达发生异常，能使细胞发生恶性转化。 原癌基因激活的可能途径 Myc基因扩增形成双微核（黄色）的核型 Myc基因扩增形成均染区（黄色）的核型 抑癌基因Anti-oncogenes 抑癌基因的产物 转录调节因子，如Rb、p53； 负调控转录因子，如WT； 周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21； 信号通路的抑制因子，如ras GTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）； DNA修复因子，如BRCA1、BRCA2。 与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin等 生长因子Growth Factors 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 二、常见的抑癌基因 （一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因） G0 G1期 Rb蛋白 E-2F S期 E-2F DNA mRNA DNA 三、抑癌基因的作用机制 P Rb蛋白 （二）P53 P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞调亡 酸性区 核心区 碱性区 P53蛋白 DNA损伤 P21基因 P53蛋白 抑 制 P53蛋白 成功修复 修复失败 P53基因突变不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。 突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。 第三节 * 目录 * 目录 癌基因、抑癌基因与生长因子的关系 癌基因 抑癌基因 细胞 生长因子 正调控 负调控 产物 第一节 细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。 原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc) 存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。也称细胞癌基因(cellular oncogene，c-onc)。未激活的细胞癌基因，促进正常细胞生长、增殖、分化、发育等 癌基因(oncogene) 存在于病毒基因组中的癌基因，即肿瘤病毒携带的基因，能使靶细胞发生恶性转化的基因。它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。 肿瘤病毒：能使敏感宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒。 分类： DNA肿瘤病毒 RNA肿瘤病毒（逆转录病毒，部分携带癌基因） 一、