第二章化学结构和药效关系.pptVIP

二 前药原理(prodrug)(p35) 药物研究中，将活性药物结构修饰后，潜伏化转换成前药方法称为前药原理。 非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化 前药： 指在体外无活性或活性小，在体内经过酶或非酶代谢，释放生物活性物质而产生药理作用的化合物（药物）。 生物性前药和载体性前药。 方法： 1. － COOH ： 酯、酰胺、盐等 2.－OH : 酯、醛、缩酮 3.C＝O: Schiff’s碱、缩羰等 作用（P35-36，第二版P32-34) 1.提高药物选择性 2.增加药物稳定性（体内，体外） 3.延长药物作用时间 4.改善吸收，提高生物利用度 5.增加药物溶解性 6.降低毒副作用 7.掩盖味道和刺激性 3、孪药(Twins Drugs)和拼合原理 将两种相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，形成新分子。在体内代谢成两种以上药物而产生协同作用，以增强活性，扩大药理范围，降低毒副作用。 如： Procaine-NH2-OC-PG(青霉素G），舒他西林 增加药效（延长作用时间），降低痛感 药物研究中制备挛药方法称为拼合原理。 4.硬药和软药 软药（Soft drug): 具有治疗效用或生理效应药物，在体内能够很快简单代谢成无活性和无毒产物可减少药物蓄积的副作用。 药物分子中易代谢部位称为软部位。 硬药(Hard drug)： 不能被机体代谢或很难被代谢的药物。 绝大部分被直接排除，避免生成有毒代谢物。 主要作用是降低药物毒副作用，硬药数目很少。 5.同型原理 有机分子之间，既不是同系物，也不是异构体、电子等排体，但在分子结构中有某些相似之处（如立体、构像、构型结构）这些化合物称为同型物。 这一性质在药物化学中应用称为同型原理。 最常见：直链烃和环烃间互换 氨基酮类或苯基丙胺类（Ｐhenylpropylamines） 吗啡 哌替啶 美沙酮可看成开环类哌替啶。 美沙酮 6.同系原理 有机物同系物之间，芳烃和不饱和碳链之间理化性质之间表现一定的规律性。对同系药物之间，药理作用和生物活性也有一定规律，这一性质在药化中应用称为同系原理。如青霉素类与头孢类之间。 补充：杂环化合物结构和名称 五元杂环 六元杂环 并环 1 解释名词：构效关系、非特异性结构药物、特异性结构药物、前药、孪药、软药和硬药、结构修饰、同系原理、同形原理。 2 为什么药物的脂水分配系数在一定范围内，才能显示最佳的药效？ 3 为什么药物的解离度对药效有影响？ 4 药物分子中电子密度分布对药效有何影响？ 5 药物分子与受体作用的键合形式主要有哪些？。 思考题 6 立体因素对药效的影响主要包括那些？ 7 药物结构对药剂相、药动相和药效相各有何影响？ 8 简述生物电子等排原理、在新药研究中的方法及其作用。 9 简述前药原理及其在新药研究和设计中的作用。 药物在体内与特定的受体部位发生相互作用，引发生物活性，药物的化学结构必须与受体大分子的结构相互匹配。药物化学结构改变会引起药理活性发生变化;药物的化学结构还决定其理化性质，影响药物在体内的吸收、分布和代谢。因此药物的生物活性与药物的理化性质有关，即与药物结构中电子云密度有关（电子因素），与药物的立体化学结构有关（空间因素）。 构效关系： 化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效关系(Structure-activity relationships, SAR)，是药物化学研究的主要内容之一。 第二章 化学结构和药物活性 影响药物产生药效的主要因素 ????1．药物必须以一定的浓度到达作用部位。此因素与药物在体内的转运（吸收、分布、排泄）密切相关。药物的转运与药物的理化性质和结构为基础，转运过程中药物被代谢,使药物活化或失活。 ???2．在作用部位，药物与受体相互作用形成复合物并产生生理效应。这依赖药物特定的化学结构及药物与受体间的空间互补性、药物与受体的化学键合性质。 以上两因素均与药物的化学结构密切相关。 药物作用过程： 药剂相（Pharmacentical phase) : 药物释放－－优化处方和给药途径 药物动力相（Pharmacenkinatic phase): 吸收、转运、分布、消除（ADME）－－优化生物利用度 药效相（Phamacodynamic phase): 药物和受