第五章优势结构药效团及骨架迁越.pptVIP

第五章 优势结构、药效团及骨架迁越 一 、 引言 近30 年来，以生物靶标为核心的新药研发模式→主导地位，并因此促进了许多新的技术和方法的出现和应用，例如组合化学、高通量筛选、基于受体结构的理性设计等都取得一定的效果。 先导物和药物的发现←化合物合成和生物评价的速度 新的技术和方法并没有提高新药研发的效率（尽管药物研发经费每年以13 %的速度增长，而新化学实体的数目未见增加，投入和产出….） 造成新药研发效率低下的原因： ?生物学 用简化的靶蛋白代表复杂疾病体系（以“一药作用于一靶标，治疗一疾病” 原则把新药研究的先导物优化目标“浓缩”成对靶蛋白的作用）有其局限性 靶蛋白不能表征疾病的顽强性，以致大多数体外活性很好的化合物对动物模型或患者没有效果，使近半数的临床研究药物因疗效差而失败 ?化学 先导物的选定或优化过程，也因过分强调化合物的活性（体外活性）而忽略药物的多重属性要求，如物化、药代和安全性等，导致在开发后期被迫中止 研发技术尚不成熟（不是瓶颈） 目标化合物难以获得 目标化合物不明确 关键症结：在得到的众多化合物，具有较好活性及适药性的先导物很少 在目标化合物的选择上存在偏差和误区 明确目标化合物亟需解决的问题 发展了许多方法： ?将高通量筛选方法与数据整合技术相结合 ?基于细胞系统生物学的实验 ?基于片断的药物分子设计 ?骨架迁越 从不同的侧面发现和优化先导物，使研发的先导物品质高，候选化合物更接近药物，提高了成药的效率 药物分子在物理化学性质和拓扑结构特征上存在共性——药物分子在理化及结构空间中簇集于特定的区域 寻找和确定这些区域，对理性地选择目标化合物 ，迅速、有效地获得先导物大有裨益 “类药性”以及“类先导物性”的概念 揭示了药物和先导物在理化性质上的特定要求，减少研发的盲目性和人力物力的浪费 另一种簇集区域：某些特定的结构片段频繁地出现于不同药理作用的分子中 “优势结构”（Previleged structure）——出现于多种受体的配体结构中的结构片断－1988年 Evans 作为多类治疗药物的化学结构支撑，使得药物化学家可以在特定的化学空间内同时针对多个治疗领域寻找先导物和候选药物，从而加速新药研发进程 二、优势结构、药效团的概念和特征 优势结构：可以衍生出对多种受体具有高亲和作用的配体的分子骨架。或:具有不同药理活性的药物分子之间所共有的分子结构片段 在药物化学和分子设计中受到重视，为解析药物与受体作用的结构特征和进行分子设计开辟新的途径 在不同作用机理的药物中，抽提出的共同结构骨架 可以承载多种药理活性的药物亚结构 不决定药物的特定活性，而是作为一种辅助性的骨架支撑 当优势结构连接各种结构特征，使之符合特定药效团的空间排布和相对位置的要求，才会产生药效 药效团是药物呈现特定活性的微观结构 一组化合物与同一靶标结合时，呈现特定生物活性所必需的物理化学特征、在空间的分布---药物化学和药理学的重要概念 从相同作用机理的个体化合物中抽提出的决定药理活性的共同结构特征。这些结构特征的空间排布和相对位置是组成药效团的要素 对药物分子与受体结合的微观结构的映射与描述，揭示药物-受体结合的物化特征，因而作用于不同靶标的药效团特征不同 而药效团所连接或附着的支撑骨架则允许有很大的变动 药效团的生成 可从靶标分子的三维结构出发，即从分析蛋白的结合腔或裂隙的结构以及同配体结合的原子和基团的特征演绎而成 可在受体结构未知情况下，通过研究药物的构效关系，分析活性有无的结构界面(定性) ，或活性强弱的结构差异(定量) 产生，从而抽象出散在的、非连续性的物理化学特征 药效团是对构效关系的深化认识 特征——具有物理或化学功能的单元（用原子、基团或化学片断来表示） 组成——正电中心、负电中心、氢键给予体、氢键接受体、疏水中心和芳环质心 这6 种特征可以不同的组合和距离，形成特定的药效团 不同的角度理解药物分子结构 药效团：药物的特异性，化学特征——离散和非连续性的 优势结构：药物的共性，连续的结构片断 在优势结构的不同位置连接不同的药效团，可以得到药理活性不同的分子 三、优势结构与药物特异性的统一性 是作用于不同受体的不同化合物之间所共有的结构片段 反映了不同受体的结合位点具有共性特征 不同受体的共性结构特征可能是通过自然选择产生的受体保守区，或者是常见的蛋白二级结构，如β-折叠、β-转折 G蛋白偶联受体（GPCR）具有共同特征：α-螺旋7次跨膜蛋白，在膜内形成套环，氨基端在膜外，羧基端在膜内 A族GPCR的受体结构中存在一个由芳香性疏水氨基酸构成的共有保守区，其配体的优势结构有2-苯基吲哚、螺-哌啶-吲哚、联苯四唑基等 化合物a和化合物b分别是5-HT6受体和MC4受体的配体 共