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  • 2017-05-18 发布于浙江
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药剂周四

讲解文献;尽管出现了一些相关论文,但是在很大程度上跨膜蛋白中肠代谢酶和肠转运蛋白的成熟模式仍然是未知的。Johnson等人(74)测定了来自儿科,正常样品的74个组织学的十二指肠活检中的CYP3A4活性。得知胎儿样品中没有活性,但是在2周龄到17岁的孩子中却显著增加。; 在另一项研究中,小肠样品中的CYP3A4, mRNA水平在胎儿样品中很低,但是在小于一个月的新生儿中却增加至两倍,在15岁以上的儿童和成人中增加至六倍,这些差异不具有统计学意义,在第三项研究中,来自1月龄至17岁的婴儿和儿童的十二指肠活检显示:CYP3A4活性显著下降; CYP3A5, mRNA水平随年龄增加显著下降。因此迄今为止文献中的结果是不具有决定性意义的。 ; 在研究P-糖蛋白(P-gp / ABCB1),多药耐药性(MRP1 / ABCC1)和乳腺癌耐药性(BCRP / ABCG2)转运蛋白协助跨膜流动的异生素底物中,在中枢神经系统观察到新生儿比成人中的表达较低, Miki et al观察到与儿童和成人(15-38岁)相比,新生儿样品中MDR1(编码P-gp的膜相关蛋白)表达较低。;; 首过效应受肠肝酶和转运蛋白的影响。 与成年人的肝相比,许多肝酶在儿童中具有降低的活性,然而对该结论仍存在许多评论。 减少肝活性则暗示着口服给药药物的生物利用度增加,如已经证明的咪达唑仑和齐多夫定。;任何给定药物生物利用度年龄依赖性的大小,部分取决于通过前系统酶代谢的药物的比例。例如,阿昔洛韦在新生儿中几乎完全被消除的药物生物利用度,等于成年人的生物利用度,而以前得研究显示咪达唑仑和齐多夫定都广泛地被肝代谢,显示出年龄依赖性与口服生物利用度有关。肝转运蛋白也可以在药物的肝提取中起支持作用。; 在大鼠中,介导肝脏吸收底物(例如,有机阴离子转运多肽,Oatp1a4)的转运蛋白、mRNA在出生时表达较低,而在发育期间增加。另一方面,介导分子从肝细胞转移到血流中的转运蛋白(例如MRP1)、mRNA在出生时表达最高,并随着年龄增加而逐渐降低(84)。在该研究中未与成人中的表达水平进行比较。 MDR1在人类数据库显示在胎肝中不表达。在一个月后才表达。;药物群体中的药物吸收 ;结果,表观t max不是年龄对吸收的依赖性的良好指示,因为在吸收阶段期间通常只取一个或两个血液样品。 但是这种概括有一些例外,Kearns et al,研究显示 在大多数情况下,新生儿和婴儿的吸收比儿童和成人的吸收慢。 此外,生物利用度的年龄依赖性是呈药物依赖性的。 ; 实际问题可能对儿童吸收药物有重大影响,在解释表3中列出的药代动力学研究时应予以适当注意。例如,婴儿需要频繁喂养,而且儿童的药物通常与食物或果汁结合。由于各种原因,包括对吸收,生物利用度和通过不准确的给药的影响,饲料/膳食的饲料可能对功效和安全性具有,有害的影响,新生儿和婴儿在胃中几乎连续存在于中可限制脂质(由于缺乏脂肪酶)或结合蛋白的吸收,;值得注意的是,很少有稳定性是控制良好的,研究已经公布了地面或悬浮固体剂型和食品/饮料之间的兼容性问题。此外,在一些情况下,施用药物的儿童可能患有改变口服药物吸收的疾病,例如乳糜泻或囊性纤维化。因此很明显,无论如何,需要进行进一步的研究,确定某些疾病状态下药物吸收的年龄依赖性。;开发口服制剂;开发儿科人群吸收的药物,在某些剂型中考虑生理因素比技术因素更重要,例如,在肠溶包衣制剂后的药物吸收将高度依赖于GE速率。还需要专门为儿科人群设计 ,评估食物-制剂和食物 - 药物相互作用的影响的研究方案。; 对于每个儿科年龄组,可获得多种不同的口服剂型。 通常没有单一制剂对于所有年龄的儿科患者是理想的,并且在制剂开发期间通常需要优选一系列剂型。 在儿科制剂开发中为每个年龄组选择适当的制剂,需要重要考虑的因素有:(i)足够的生物利用度,(ii)最小剂量频率下儿童的生活方式,(iv)制剂中的赋形剂量最小,(v)无毒赋形剂,(vi)方便和可靠的给药,(vii)稳定性,(viii)生产方法的容易性, 关于不同剂型的可接受性,单位剂量的大小,在味道以及赋形剂与儿童的年龄和发育状态相关的可接受性和安全性方面中的知识是有限的。;某些剂型的接受取决于几个因素(即,儿童的情绪,疾病,文化习惯)。 EMEA(7)提出了一个粗略的指导,根据结合不同年龄组和常规剂型的基质,指出作为年龄的函数的优选制剂。 重要的是要注意,本指南仅反映了各种剂型的可接受性的一般方面 - 因为它不是一个深入的,基于证据的指南,而是基于对医院儿科医生,药师和父母的问卷得出来的。 这是一个需要更多研究的领域,所以该指南不应被视为,针对给定年龄组开发特定剂型的严格建议。;临时的药品广泛用于儿科,但在剂量准确度,稳定性未知,未知的生物利用度和

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