10.生殖毒性课件.ppt

第十七章 生殖毒理学 ;生殖毒理学的概念;生殖毒理学的近代史; 美国研究人员发现佛罗里达州阿波普卡湖中鳄鱼自从 DDE 泄漏事件后数量急剧减少，繁殖率明显下降，并发现部分雄性鳄鱼血浆中睾酮浓度明显降低、阴茎长度只有正常长度的1/4，且伴有睾丸组织结构的改变等; 雌鳄排出卵中未受精卵的比例显著上升。; 1992年以来，Carlson等相继报道近50年来成年男子的平均精子数减少近一半,同时男性生殖系统发育异常如隐睾、尿道下裂、睾丸癌等疾患的发病率升高; 女性乳腺癌的发生率近年来每年以1%的速度增长。另外,许多野生动物生殖器官发育异常, 如睾丸和外生殖器变小, 生育力下降。 并认为这些异常改变与环境化学因素有关, 提出了环境雌激素、环境内分泌干扰物等概念。;20个国家男性精子质量调查结果; 生殖和发育功能障碍是严重影响人体健康的主要公共卫生问题之一。 自发流产率可达全部妊娠中的50% 着床后的自发流产率为32%～34% 活产婴儿的主要出生缺陷发生率为3%～4% 学龄儿童发育障碍率大约为12%～14%。 ;外源化学物对生殖发育损害作用的特点 ;睾丸 副性腺（精囊、前列腺、尿道球腺或称库 柏氏腺（Cowpers腺） 管道系统 由输出小管、附睾（由附睾头、附睾体、附睾尾组成）、输精管和射精管组成。;成年睾丸功能的内分泌调控 ;精原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期) 初级精母细胞 2n 减数分裂 次级精母细胞 n 精细胞 n;卵原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期) 初级卵母细胞 2n 减数分裂 次级卵母细胞 n 减数分裂 卵细胞 n 成熟卵子;女性生殖循环;一、对下丘脑-垂体-性腺轴调控的毒性 下丘脑和垂体在睾丸和卵巢功能的调控中发挥综合性作用 1.下丘脑 ：内源性阿片样物质是GnRH释放的强抑制剂，外源性吗啡和非麻醉性镇痛剂可抑制GnRH依赖性的LH分泌,滥用麻醉剂这可引起低促性腺激素性性功能不全症。 2.垂体毒物既可以直接作用于促性腺物质而改变促性腺激素的合成和分泌，也可间接改变垂体细胞对GnRH或生殖腺类固醇的反应性。（西米替丁、滴滴涕、开蓬、多氯联苯等）;生殖毒作用的靶标与环节;生殖毒作用的靶标与环节;三、对雄性副性腺的毒性 1.附睾 附睾是某些生殖毒物的潜在靶，如氯代甲烷 2. 输精管和精囊腺前列腺 虽然多种毒物可导致精囊前列腺的大小、重量和分泌活性的降低，但这些效应都是通过干扰雄激素的产生或功能而实现的。一般不会因此而降低生育能力。;生殖毒作用的靶标与环节;生殖毒作用的靶标与环节;外源化学物对雄性生殖系统的毒作用及其表现;外源化学物对雌性生殖系统的毒作用及表现;生殖毒作用的机理 ;生殖毒作用的分子和细胞机制;抑制类固醇生成的物质 ;生殖毒作用的分子和细胞机制;生殖毒性的检测和评价 ;两性介导的生殖毒性终点 ; 雄性性功能和生育力的特异终点 ;雌性性功能和生育力的特异终点 ;体外生殖毒性试验测试方法 ;小鼠卵巢多层原始卵泡体外培养方法 大鼠卵巢颗粒细胞培养方法 人和大鼠黄体细胞培养方法 大鼠卵巢灌流培养系统 子宫颈上皮细胞体外试验 子宫颈粘膜体外毒性试验系统 兔乳腺细胞和人乳腺细胞系体外试验方法;生殖细胞遗传毒性测试方法 ;生殖毒性的评定;生殖毒性的评价方法;动物数：每组雌雄各30只，或至少有20只妊娠； 染毒途径：参照人类实际接触???径； 试验期间每周应根据动物体重并参照进食量（大鼠可按每日15～20g，小鼠每日5～10g计算）和要求的摄入剂量（mg/kg体重/日）调整饲料中应混入受试物的数量。应始终保持达到动物应摄入的剂量。 ;试验方案 :三代两窝生殖实验;观 察 指 标; 3．幼仔出生存活率：反映雌性动物分娩过程是否正常，如分娩过程受到影响，则幼仔往往在出生4天内死亡。 出生后4天存活幼仔数 幼仔出生存活率= —————————× 100% 分娩时出生幼仔数 4．幼仔哺乳成活率：反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力。 21天断奶幼仔存活数 幼仔哺乳成活率