甲氧苄胺嘧啶.pptVIP

第六章 甲氧氨苄嘧啶的生产工艺原理 主要内容 第一节 概述 第二节 合成路线及其选择 第三节 以鞣酸为原料的生产工艺原理及过程 第四节 以香兰醛为原料的生产工艺原理及其过程 第一节 概 述 甲氧氨苄嘧啶(Trimethoprim)简称TMP，化学名称为2， 4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)-嘧啶 本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦。在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶，在冰醋酸中溶解。熔点为199-203℃。 本品为抗菌增效剂，能增强磺胺类药及某些抗菌素的抗菌作用。主要作磺胺类药物的增效剂。它与磺胺甲基异恶唑(SMZ)组成的复方片剂，称为复方新诺明，是目前应用很广的抗菌制剂。 第一节 合成路线及其选择 A B B部分：是2，4—氨基嘧啶衍生物(Ⅲ)：若先合成2，4—二氨基嘧啶，再与A部分缩合，则由于嘧啶环上的氨基须先加以保护和5位上引入基团的困难，使工艺路线冗长。所以在生产上采取逐步形成嘧啶环的途径。 (一)3，4，5－三甲氧基苯甲醛和3，4，5－三甲氧基氯苄(A部分)的合成路线 1．以没食子酸为原料 (3，4，5-三羟基苯甲酸，五倍子酸) 半合成 路线 从羧基到醛基，还有哪些方法？ 2．以香兰醛为原料 香兰醛的来源有天然和合成两条途径。 天然来源：是从木材造纸废液中回收得木质磺酸钠(木质素水解产物)，再经氧化得香兰醛。香兰醛在木质磺酸钠中的含量约占15％。这是个资源丰富、价格便宜的原料，值得在化学制药工业上利用； 人工合成：是以邻氨基苯甲醚(1)为原料经愈创木酚(2)和引入醛基而得香兰醛(3)。 从香兰醛到3，4，5－三甲氧基苯甲醛（A部分） 制备A部分反应步骤最短，收率较高的路线，已应用于生产 3．以对硝基甲苯为原料：全合成路线 4．以苯酚为原料 ：全合成路线 旧工艺：先做醛基，后上甲氧基 ，总收率20% 改进的合成路线：先做甲氧基，再做醛基，总收率35% (二) 甲氧苄氨嘧啶的合成路线 关键中间体 1．以甲氧丙腈为原料 嘧啶环的D部分，最简易的合成途径是选择硝酸胍为原料，可以直接引入一个氨基。 2．以氰乙酸乙酯（CNCH2COOC2H5）为原料（P122） 所得化合物在嘧啶环C6位上有一个羟基，需经氯化后，再加氢以除去之。这条合成路线各步收率都较高，总收率可达70％，原料易得，但步骤嫌多，应用于生产不十分理想。 第三节 以鞣酸为原料的生产工艺原理及过程 (一)3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯的制备 1.工艺原理 鞣酸(单宁酸)，国际上称为中国五倍子单宁，就是指得自五倍子中的鞣质而言。它是一种很复杂的化合物或混合物，主要成分是没食子酸和双没食子酸的葡萄糖甙。 鞣酸水解得到的没食子酸，经甲基化得3，4，5－三甲 氧基苯甲酸，再经酯化制得3，4，5－三甲氧基苯甲酸 酯。“一勺烩”工艺：包括甲基化，水解和酯化三步 游离酚羟基在碱性（为什么？）下与硫酸二甲酯甲基化反应： SN2反应 温度不能过高，因为硫酸二甲酯反应活性大，且易分解 水解反应，在甲基化反应后进行，要提高温度，并不断把水蒸出 羧基的甲酯化反应: RCOO— = （二）3，4，5－三甲氧基苯甲酰肼的制备 1．工艺原理: SN2反应 2.反应条件及影响因素 配料比：3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯：水合肼=1:20 回流不能太剧烈，以免肼挥发 水分：碱性条件下，原料酯水解成酸 3.工艺过程 (三)3，4，5-三甲氧基苯甲醛的制备 1. 工艺原理：铁氰化钾(赤血盐)为氧化剂，把酰肼氧化为醛类 RCONHNH2 [ RCON=NH] RCHO + N2 副反应：二分子酰肼缩合生成腙。 2RCONHNH2 RCH=NNHCOR + H2O+ N2 2. 反应条件及影响因素 温度：反应温度较高容易发生副反应 氧化剂：选用温和的铁氰化钾，在过量氨水中进行；用二氧化锰容易氧化成羧酸 3．工艺过程 (四) 2-甲氧甲基．3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烯腈(简称“单甲醚”)的制备 1．工艺原理 单甲醚的制备是采用两步反应 第一步，将丙烯腈在醇钠催化下与甲醇发生亲核加成，形成甲氧丙腈(18) 第二步，甲氧丙腈再与3，4，5—三甲氧基苯甲醛(4—19)进行Knoevenagel缩合反应 反应历程 2.反应条件及影响因素 水分的存在使甲醇钠分解而产生的游离碱(氢氧化钠)，因此在投入丙烯腈以前加入少量乙酸乙酯（为什么要加入