第10章_氯霉素的生产工艺.pptVIP

3、反应条件及影响因素 （1）酸碱度对反应的影响 pH过低，不反应 pH过高，生成双缩合物 （2）温度的影响 过高，甲醛挥发 过低，甲醛聚合 （3）甲醛含量的影响 含量直接影响反应。36%以上的甲醛为无色透明液体 若有混浊，表示有聚醛存在 以上由对硝基苯乙酮的溴化反应开始，到成盐、水解、乙酰化、缩合为止，这5步无需分离出中间体，可连续地“一勺烩”完成 收率为84-85.5% 第五节 氯霉素的生产工艺原理及其过程 一. DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备1.工艺原理 1 3 主要产物，苏型 还原 异丙醇铝/异丙醇选择性高、不还原硝基 乙酰氨基水解成氨基 2、工艺过程 配料比 缩合物：铝片：异丙醇铝：三氯化铝：盐酸：水：10%NaOH = 1：0.23：3.62：0.19：4.76：1.26：适量 （1）异丙醇铝的制备 加洁净干燥的铝片 加三氯化铝、和异丙醇 加热回流，2h后温度升至130 ℃左右 停止加热、自然升温，加入余下的异丙醇 继续回流至铝片全部作用，无氢气产生。 所制溶液压入还原反应罐 （2）还原反应 异丙醇铝/异丙醇溶液冷却至35-37℃ 搅拌15分钟左右，加三氯化铝 维持温度44-46 ℃反应1h 使部分异丙醇铝转变为氯代异丙醇铝 将缩合物抽入反应罐 60-62 ℃反应4h （3）水解 将反应液压至盛有水和少量盐酸的水解罐中 搅拌，热水调温至70-73 ℃，保温0.5h 减压蒸出含水异丙醇 稍冷，加入上批的“亚胺物”和浓盐酸 升温至76-80 ℃，反应1h 同时减压回收异丙醇 冷至3 ℃，保温10h左右，结晶 过滤，母液回收铝盐 （4）中和 将“氨基醇”盐酸盐加少量母液溶解 分离除去液面的红棕色油状物 加碱液中和至pH7.6-7.8，析出氢氧化铝 活性炭50℃脱色，过滤 滤液用碱中和至pH9.5-10 冰盐水冷冻至3 ℃左右，析出混旋氨基物 母液可以套用来溶解“氨基物”盐酸盐 还原、水解、中和三步收率为86% （5）回收 将母液和洗液送至回收釜，调温35-40℃，pH9.5-10 滴加苯甲醛、反应1h过滤得白色亚胺物 将水、30%盐酸、亚胺物一次投入水解釜 搅拌升温至90 ℃，保温反应6h 同时减压回收苯甲醛 降温至40-45 ℃，冰盐水冷至3 ℃，10h，过滤 得氨基物盐酸盐 3、反应条件和影响因素 （1）水分对反应的影响 制备异丙醇铝时，水分能引起异丙醇铝的水解 不利于还原反应 （2）异丙醇用量对反应的影响 还原反应是可逆反应，异丙醇过量有利于正反应 起溶剂作用 二. DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分1.利用右旋酒石酸盐形成非对映体的拆分方法 光学纯度高，操作方便易于控制， 但生产成本高 2. 交叉诱导结晶拆分法 条件： 应用诱导结晶拆分的消旋体必须是两个对映体独立存在的外消旋混合物，且消旋体的溶解度要比任何一个对映体的大，这样，在单旋体结晶析出是，消旋体仍留在母液中，达到拆分目的。 当溶液温度冷至15℃，右旋体析出，左旋体不析出，达到拆分目的 S点：1%消旋体析出温度，约5℃ P点：0.5%左旋体析出温度，约5℃ R点：0.6%右旋体的结晶析出温度，约15℃ 为了解决“氨基醇”在水中溶解度小的问题，采取加入一定量盐酸的方法，使其生成氨基醇盐酸盐，增大溶解度 3%的盐酸中，T＜26.5℃时，外消旋混合物的溶解度小于右旋体或左旋体的溶解度，不能进行结晶拆分；所以必须使T＞26.5℃ 优点： 原材料消耗少，设备简单； 拆分效率高，成本低廉 缺点： 光学纯度低，工艺条件控制麻烦 3、工艺过程——诱导法 配料比 DL-氨基物：L-氨基物：36%盐酸 = 1：0.14：0.45 步骤 在稀盐酸中加入DL-氨基物和L-氨基物 升温至60 ℃溶解完全 活性炭脱色过滤 降温至35 ℃，析出L-氨基物（得量约为投入量的2倍），过滤 母液变为D型，投入DL-氨基物，此次拆分得到的是D-氨基物 重复操作 母液循环套用 粗制D-氨基物，酸碱处理、脱色精制 3、反应条件的影响 （1）拆分母液配制对拆分的影响 要选用含量高，结晶好、色泽好的氨基物盐酸盐或混旋氨基物、右旋氨基物 （2）连续拆分次数对拆分的影响 连续拆分60-80次脱色一次并调整配比 三. 二氯乙酸甲酯的制备 辅助反应：二氯乙酸甲酯的制备（我国开发改进） 可能机理：P205 要求：严格无水 四. 氯霉素的制备 2. 注意事项 （1）氰化钠是剧毒品，使用时必须遵守操作规程，由专人保管