Devel与oping safe therapies from human pluripotent stem cells.docVIP

开发安全的人类多能干细胞治疗策略 翻译：何君贤 原文作者：Melissa K Carpenter, Joyce Frey-Vasconcell and Mahendra S Rao 原文检索： Carpenter, M.K., J. Frey-Vasconcells, and M.S. Rao, Developing safe therapies from human pluripotent stem cells. Nat Biotech, 2009. 27(7): p. 606-613 摘要：将人类的多能干细胞(pluripotent stem cells PSC)推进到细胞治疗层面需要开发出检测产品均一性、稳定性、致瘤性、毒性和免疫原性的标准化检测方法。 前言：细胞治疗是现代医学领域最有前景的几种治疗方法之一，若干治疗方案正在产业界和科研小组中酝酿。自1968年第一例骨髓移植[1, 2]成功以来，基于成人干细胞的治疗方案已经在临床上应用了数十年。在这几十年的发展中，细胞治疗技术取得了巨大的发展。与此相应，监管机制也发生了巨大变化。(在美国)，细胞治疗受美国食品药品监督管理局的“良好组织操作规程”(Good Tissue Practices Final Rule)监管。该操作规程对与细胞治疗有关的风险进行分类监管(表1)。一批细胞产品，比如软骨细胞和人造皮肤已经获得了FDA的批准(表2)。尽管与干细胞相关的产品目前还没有获得批准，但是该类产品中已经有几种处于晚期临床试验阶段了(表2)。 表1.监督管理机制 类别 监管机制 适用范围 举例 一类 不受FDA 21CFR 1271法案监管 基于细胞的制品，不涉及人类细胞/组织的细胞产品；没有或很小的处理；同源使用；不与药物或者设备搭配使用 器官移植、全血来源的产品、高剂量化疗或全身放疗后的骨髓移植 二类“361” 受公共健康安全法案第361部位监管 经过较小处理的基于人类细胞/组织的产品；同源使用；不与药物或设备混合使用；自体使用或者具有一级或二级血缘关系的亲属间使用 比如将右膝软骨和左膝软骨进行外科移植；用于治疗恶性血液疾病，从外周血分离纯化的CD34+簇造血细胞 三类“351” 受公共健康安全法案第351部分监管 经过培养或者处理的人类细胞/组织产品；不是以同源治疗为目的；结合药物或仪器使用；异体使用 利用扩大的人类神经干细胞以传输溶酶体酶类；在心肌梗死治疗中使用的人类胚胎干细胞来源的心肌细胞 对于成人干细胞治疗或者多能干细胞治疗来说，其一般操作流程是首先将未分化干细胞(undifferentiated stem cell)扩大培养，然后体外诱导其分化成某种特殊类型的细胞，将这些诱导生成的细胞通过一定的方法输送到病人体内，最后使这些细胞长期定居在病人体内发挥作用。围绕这一干细胞治疗流程所设立的一些监督管理办法主要是基于活细胞的一些特征而设立的。活细胞在体内或者体外都会随着时间的变化而发生改变，这些细胞所生存的环境总体上是复杂多样的。活细胞被移植到体内后会发生整合和迁移，与宿主系统，比如局部环境和免疫系统，发生相互作用。但是，干细胞来源的细胞产品除了具有上述特征外还具有以下两个额外特征使得它们与众不同：超强的自我复制能力和多能性。细胞的高度自我复制能力保证了能够进行大规模的商业化生产，但是同时也提出了新的要求，即有必要对在体外经过一定时间培养后的细胞的稳定性进行评估。细胞的多能性是诱导生成特殊的细胞类型的前提，但同时这一特性也有可能导致肿瘤的产生和生成不需要的细胞。本文将重点讨论干细胞治疗所涉及监管控制等议题[3, 4]。由于第一个被授权的干细胞临床试验是人类胚胎干细胞(human embryonic stem cells hESCs), 本文将围绕人类胚胎干细胞展开讨论。同时，我们也留出一点空间来讨论与诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells iPSCs)相关的一些特殊议题。 表2. 市场上目前正在使用的或者处于晚期临床试验阶段的细胞治疗产品 产品 描述 用途 目前状态 软骨 Carticel 自体软管细胞 软骨替代 已获批 上皮 Epicel 自体成纤维细胞 皮肤替代 已获批 人造皮肤 Dermagraft 异种成纤维细胞 皮肤替代 已获批 人造细胞 Transcyte 异种成纤维细胞 皮肤替代 已获批 人造皮肤Apligraf 异种成纤维细胞 皮肤替代 已获批 间充质细胞Prochymal 人类成熟间充质干细胞 移植物抗宿主疾病 3期临床 肌细胞 MyoCell 自体来源的骨骼肌细胞扩大培养物 充血性心力衰竭 3期临床 ALD-101细胞 脐带血细胞亚群 遗传性代谢疾病；溶酶体缺乏症；过氧化物蓄积疾病；造血干细