药物毒理-致突变作用-2009.pptVIP

外源化学物致突变作用 第一节 概 述 遗传与变异（variation） 突变（mutation） 遗传结构本身的变化及引起的可遗传的变异 自发突变（spontaneous mutation） 诱发突变（induced mutation） 致突变作用（mutagenesis）： 广义概念是外来因素，特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。简单地说，突变的发生及其过程即为致突变作用。 致突变物(mutagen):能够引起突变的物质 direct-acting ～ indirect-acting～ 1904 de Vries X 线可改变生殖细胞的遗传物质 1927 H.J.Muller:X线→果蝇性连锁隐性致死突变(起始) 1942 Charlotte AuerbachJ.M.Robson氮芥对果蝇有致突变性 （化学物致突变的首次证据） 1951 Russed 用X线可诱发小鼠突变 1966 Cuttanach 化学物可诱发小鼠突变 50年代末60年代初，突变对健康的影响始被广泛认 遗传毒理学（genetic toxicology） 研究化学性和放射性物质致突变作用及人类接触致突变物可能引起的健康效应；主要研究致突变的作用机制，应用检测系统发现和探究致突变物，提出评价致突变物健康危害的方法 1. DNA与基因 DNA（deoxyribonucleic acid）:遗传信息储存的大分子物质，由脱氧核糖、磷酸及碱基组成，基本成分为四种核苷酸，形成双螺旋结构 基因: DNA分子中最小的完整功能单位；是能够指导表达并产生某个基因产物（蛋白质或RNA）、在一定条件下产生特定生理功能的DNA序列，包括编码区和调控区两大部分；基本作用是决定蛋白质的一级结构 O.T.Avery等人1944年通过肺炎双球菌转化实验首次证明基因的本质是DNA  染色质 ：间期核内光镜可见的嗜碱性物质 组成：DNA＋组蛋白＋非组蛋白＋少量RNA 染色体：中期细胞核，染色质螺旋并折叠成染色体 3.体细胞和生殖细胞 体细胞(somatic cell):二倍体(diploid)，含2组完全相同的染色体，遗传损伤不遗传给下一代 生殖细胞(germ cell):单倍体(haploid)，遗传损伤可遗传给下一代  4.基因型与表型  基因型：是控制生物性状的基因组成，是性状发育的内因，表型形成的根据。 用杂交技术鉴定（FISH） 表型：发育过程中由基因控制的生物性状的具体体现；是不同基因之间以及基因与环境之间极其复杂的相互作用结果，基因型只能决定表型可能发育的范围，会产生怎样的表型取决于生物生长发育所处的环境。用理化方法测定 5.细胞周期、有丝分裂、减数分裂 细胞周期(Cell cycle) ：细胞一次分裂结束并开始生长，到下一次分裂终了所经历的过程 第二节 外源化学物致突变的类型 以光学显微镜分辨率0.2μm来区分基因突变和染色体畸变 一、基因突变 基因突变：基因中DNA序列的变化；点突变(point mutation) 1.碱基置换（base substitution） 某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。 错误配对(mispairing) 碱基置换 复制 转换（transition)和 颠换（transversion） 错义突变：密码子发生改变，从一种AA变成另一种AA同义突变：遗传密码子具有兼并性，虽然有碱基置换的发生，但密码子的意义可以没有改变 无义突变:mRNA上的密码子由氨基酸编码密码子变成非编码的终止密码(UAG、UGA、UAA)。基因产物是不完全或是无功能的 2.移码突变（frameshift mutation） 指发生一对或几对（3对除外）的碱基增加或减少，以致从受损点开始碱基系列（阅读框架）完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸 较易成为致死性突变 正向突变：导致基因产物正常功能丧失的突变 回复突变：使基因产物的功能恢复的突变 指染色体结构改变，是遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检查适当细胞有丝分裂中期的染色体来发现。细胞学检测可发现染色体断裂和由断裂所致的各种重排 作用在复制前（G1或G0期）→S期复制→染色体型畸变 作用在S期复制后及G2期→染色单体型畸变 基因组突变，即基因组中染色体数目异常 正常二倍体染色体