第四章医药中间体2012.pptVIP

药物的化学性能（基本骨架、立体构型、活性基团级侧链长短等），可影响药理效应。 乙酰胆碱 氨甲酰胆碱 溴化丙胺太林 拟胆碱药 抗胆碱药 化学结构完全相同的异构体，因含有不对称碳原子，其2个对映体只能有一个与受体结合，大多数药物为左旋体具有药理作用，右旋体则无。 药物在人体中被脏器吸收，药物可以被氧化、羟基化、还原、脱氢、或者烷基化，最终使药物变得毒性较小，更易溶解、易分散、易离子化、易排泄掉的结构。 （2）药物分子的整体性 化合物的物理、化学性质与其分子结构的整体性密切相关。化合物的生物活性也依赖于分子的整体性。 具有一定活性的基本结构，由于其他结构部分或基团的存在可以因立体排列或化学活性的改变而增强或减弱其生物活性，甚至完全失活。∴只考虑基本结构是不够的，还必须考虑分子结构的整体性。 影响整体的生物活性的结构部分：潜效基团、载体部分、结合部分、药物作用时间的部分等 ①潜效基团：具有潜在效果的基团。 某些药物的活性部分可以通过化学反应转变为非活性形式，在体内经过酶的作用再释放出活性部分，使其生物作用比较缓和，毒性减轻。 ②载体部分：本身不具有显著的生物活性，但可以与具有生物活性的基团结合，使疗效更优良。 载体的存在可以使药物的作用定位化，降低毒性。 ③结合部分：协助药物与受体的结合。 （3）某些功能基对生物活性的影响 ①烷基：改变药物的溶解度；增大药物分子的位阻等 ②卤素：增强生理作用和毒性。 ③-OH、-SH：增强与受体的结合。 ④-CONH-：与有机大分子受体产生氢键 ⑤-NH2：活性高，能与多种受体相结合，表现多样生物活性。 本章内容重点与难点 受体、受体学说； 抗菌类药物中间体典型类型的中间体结构，以及其构效关系，抗菌作用机理； 抗肿瘤类药物中间体典型类型的中间体结构，及合成方法； 心血管系统药物、解热镇痛药物中典型药物中间体结构及特点； 药物结构与生理活性关系。 作业 什么是受体学说，并用相关理论解释药物起药理作用的决定因素是什么。 写出青霉素类、头孢类、氯霉素、磺胺类抗菌药物的中间体，并说明其抗菌作用机理。 　　　谢　　谢！ 例如: N1-(4,6-二甲基-2-嘧啶)-N4-乙酰磺胺 如果N1上带有杂环时, 还可以以杂环为母体. 2-(对氨基苯磺酰胺基)-4,6-二甲基嘧啶 简称: 磺胺二甲基嘧啶 磺胺类药物的化学结构与生物活性的关系 ① 对氨基苯磺酰胺是必要结构, 苯环上的两个取代基必须是对位, 邻位和间位异构体均无制菌作用. ② 苯环被其它环系取代, 或者苯环上引入取代基(1,4位除外), 抗菌作用降低. ③ N4位氨基可以被取代, 取代基对抗菌作用有很大影响. 具有潜在氨基取代的衍生物, 都有不同程度的抗菌作用. ∵这些基团可以在体内分解或还原成游离的氨基. 但有些基团取代却无效, ∵它们不能分解成为游离氨基. ∴保持N4氨基的游离或潜在状态是产生抗菌的关键. ④ N1位上的H如果被取代, 则多数抗菌作用都比磺胺强. ⑥ -SO2NH2被取代, 仍有抗菌作用, 但低于磺胺。 ⑤ N1 和N4位均被取代, 如果N4上的取代基可以在体内可分解成为游离氨基, 则仍有抗菌作用. 磺胺类药物的合成 合成原料: 乙酰苯胺 合成路线: 乙酰苯胺→氯磺化→缩合→水解→中和→精制 例如: 磺胺嘧啶----目前疗效最好的磺胺药. 2-氨基磺胺嘧啶 磺胺类药物的抗菌作用 细菌的生长与繁殖，需要许多物质的帮助。其中一种叫做氨基芳香酸，其结构与磺胺结构很像。当病人服用磺胺类药物后，细菌分辨不出哪个是磺胺，哪个是氨基芳香酸。结果通过这种竞争，使细菌生长受到阻止，抑制了细菌的繁衍，最终死亡。 4.3 解热镇痛药用中间体 药理作用：解热镇痛作用； 大部分还具有消炎、抗风湿作用。 按化学结构分: 水杨酸类, 苯胺类, 吡唑酮类 4.3.1 水杨酸类（Salicylic acid） 阿司匹林：缓解疼痛，抗风湿，阻止血栓形成。 阿司匹林的工业合成路线是以苯酚开始的。 早在1853年夏，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。 阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物