外来化合物致突变作用及其评价.ppt

内 容 提 要 第一节 诱发突变的类型 第二节 化学诱变的分子机理 第三节 突变后果 第四节 遗传性疾病概述 第五节 化学致突变物的检测 第一节 诱发突变的类型 诱发突变的分类可按后果或遗传物质损伤的性质等多方面进行。较常见的分类是根据遗传物质损伤能否用光学显微镜直接进行观察。光学显微镜分辨率的极限为0．2um。这一长度的染色体约含4，7X106核苷酸对，在这一长度以下的改变不能用光学显微镜直接观察，要依靠对其后代的生理、生化、结构等的表型改变来判断突变的发生。遗传物质损伤能用光学显微镜直接观察的称为染色体畸变(chromosome aberration)，否则称为基因突变(gene mutation)，亦称点突变(point mutation)。 一、基因突变 基因突变即遗传物质在分子水平上的改变，有碱基置换(base substitution)移码(frame shift)和大段损伤。 (一) 碱基置换 碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱落而引起的突变。此时首先在DNA复制时会使互补链的相应位点配上一个错误的碱基，即发生错误配对。这一错误配上的碱基在下一次DNA复制时却能按正常规律配对，于是一对错误的碱基置换了原来的碱基对，亦即最终产生碱基对置换或简称碱基置换。原来的嘌呤被另一种嘌呤置换，或原来的嘧啶被另一种嘧啶置换，都称为转换；原来的的嘌呤被任一种嘧啶置换，或与此相反，原来的嘧啶被任一种嘌呤置换，都称为颠换。无论是转换还是颠换都只涉及一对碱基，是名符其实的点突变，其结果可造成一个三联体密码子的改变；此时可能出现同义密码、错义密码或终止密码。由于错义密码所编码的氨基酸不同，于是基因表达产物的蛋白质有可能受到某种影响，终止密码可使所编码的蛋白质肽链缩短。 (二) 移码 移码是DNA中增加或减少了一对或几对不等于3的倍数的碱基对所造成的突变。由于碱基序列所形成的一系列三联体密码子相互间并无标点符号，于是从受损位点开始密码子的阅读框架完全改变，故称移码。 其结果是： 从原始损伤的密码子开始一直到信息末端的氨基酸序列完全改变； 也可能使读码框架改变其中某一点形成无义密码(终止密码），于是产生截短了的蛋白质产物，及一个无功能的肽链片段。 移码较易成为致死性突变。 UAG、UAA、UGA (三) 大段损伤 大段损伤是DNA链大段缺失或插入。这种损伤有时可跨越两个或数个基因，涉及数以千计的核苷酸。 缺失的片段远远小于光学显微镜可观察到的染色体缺失，故称小缺失。它往往是DNA断裂的结果，有时在减数分裂过程中发生错误联合和不等交换也可造成小缺失。小缺失通常可引起突变。 小缺失游离出来的DNA片段可整合到另一染色体某一位置而形成插入。每次整合都可能发生突变。小缺失的片段也可倒转后仍插入原来位置而造成基因重排。 二、染色体畸变 染色体畸变包括染色体结构异常和数目异常。 (一) 染色体结构异常 染色体结构异常是染色体或染色体单体受损而发生断裂，且断端不发生重接或虽重接却不在原处。能使染色体或染色单体发生断裂的物质称为 断裂剂(clastogen)，这种作用的发生及其过程称为断裂作用。断裂作用的关键是诱发DNA链断裂。大多数化学断裂剂像紫外线一样，只能诱发DNA单链断裂，故称为拟紫外线断裂剂。这种断裂需要经过S期的复制，才能在中期相细胞出现染色单体型畸变（ chromosome–type aberration) 无论如何，拟紫外线断裂剂的作用必须经过一个S期的作用之后才呈现出来。所以又称为S期依赖断裂剂（S-dependent clastogen）。 少数化学断裂剂与电离辐射一样，可诱发DNA双链断裂，故称为拟放射性断裂剂。所以如在S期已发生复制之后或G2期发生作用，在中期相呈现染色单体型畸变，而在G0期和G1期作用，则经S期复制，就会在中期相呈染色体型畸变。由于拟放射性断裂剂能在细胞周期任一时期发生作用,并在立即到来的中期相观察到染色体结构改变，故称S期不依赖断裂剂。 在任何情况下见到的染色单体型畸变都将在下一次细胞分裂时衍生为染色体型畸变。 1.染色体畸变 是染色体中两条染色单体同一位点受损后所产生的结构异常，可分为下列类型： (1) 裂隙和断裂(gap and breake)： 是指染色体上