肥大细胞免疫生物学及相关治疗策略2008.pptVIP

肥大细胞免疫生物学及相关治疗策略 张理涛 天津市长征医院 肥大细胞免疫生物学 一、肥大细胞概述 起源于骨髓CD34＋／c-kit＋／CD13＋的多能祖细胞。 仅少量作为定型祖细胞(committed progenitors)参与循环。 前体细胞（表达Fc-εRⅠ和Fc-γRⅡ/Ⅲ）阶段便离开骨髓，再进入组织，以各种表型增殖分化成为肥大细胞。 肥大细胞即使高度分化仍具有增殖能力并且完全脱颗粒后仍能增殖，并能再次形成颗粒，恢复原有形态。 肥大细胞形态学 肥大细胞形态学 肥大细胞亚型 根据细胞内所含类胰蛋白酶、糜蛋白酶不同分为两亚型。 MCT: tryptase+ / chymase- MCTC: tryptase+ / chymase+ 肥大细胞亚型 糜蛋白酶：是一种4链的中性蛋白酶。嗜碱粒细胞几乎不含此成分，所以类胰蛋白酶被视为MC激活和MC介导疾病更具有特异性的标志物。 类胰蛋白酶：是一种丝氨酸蛋白酶，可诱导中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和其它炎症细胞在体内聚集。 二、MC的成熟、增殖和清除 在正常情况下，Th2细胞分泌细胞因子，刺激MC成熟及增殖。 当刺激因素消退后，增殖的MC通过多种途径（如凋亡或至脾脏）被清除。 肥大细胞增殖模式 三、肥大细胞活化的途径 传统途径： 高亲和力的FcεRI受体依赖性途径：表面IgE抗体Fc段与FcεRI相结合，当IgE抗体同再次入侵的特异性变应原发生抗原抗体反应使细胞表面相互邻近的FcεRI相互靠近（即所谓桥联反应）时，数分钟之内肥大细胞就被激活并释放炎症介质。 非FcεRI受体依赖性途径：碱性物质(如多粘菌素B、碱性氨基酸的多聚体等)、多肽(如P物质、降钙素基因相关肽、血管活性肽等)、细胞因子(IL-1、IL-3、GM-CSF、MIP-1α等)血管活性物质(如C3a、C5a等)、右旋糖苷和植物血凝素。 1. 免疫学途径 抗体介导肥大细胞活化的免疫机制 T 细胞介导的肥大细胞活化 免疫抑制剂、针对CD3／CD4的单克隆抗体、环孢菌素、他克莫司等治疗难治性荨麻疹有效。 有证据表明T细胞可以直接或借粘附分子激活肥大细胞（Inamura N, Mekori YA, Bhattacharyya SP, et al. Induction and enhancement of Fc(epsilon)RI-dependent mast cell degranulation following coculture with activated T cells: dependency on ICAM-1- and leukocyte function-associated antigen (LFA)-1-mediated heterotypic aggregation. J Immunol. 1998, 160 (8): 4026-33.）。 2. 非免疫学途径 受体途径 神经递质、多肽(如P物质、降钙素基因相关肽、血管活性肽等) 。 补体C3a、C5a等血管活性物质的作用。 Toll样受体。 细胞因子(IL-1、IL-3、GM-CSF、MIP-1α等）、趋化因子受体。 非受体途径 药物：碱性物质（如多粘菌素B、碱性氨基酸的多聚体等）、右旋糖苷和植物血凝素。 食物。 细菌毒素和内毒素。 四、肥大细胞生物活性物质的作用 组胺：介导血管通透性增加、血管扩张、平滑肌收缩,等。 类胰蛋白酶：参与诱导在体或离体气道的微血管渗漏、高反应性及支气管收缩。 类糜蛋白酶：类糜蛋白酶可促进神经肽失活，通过直接或间接途径增加小血管通透性而致黏膜水肿， 花生四烯酸和其活性代谢物：气道平滑肌收缩、气道反应性亢进、毛细血管通透性增强、气道粘膜分泌亢进等作用,在哮喘的发病过程中起重要作用。 5-羟色胺(5-HT)：其炎症介质作用与组胺相似，能引起平滑肌收缩和血管通透性升高。 肝素：肝素是保持类胰蛋白酶活性所必需的。肝素的拮抗剂抑制类胰蛋白酶活性。 血小板激活因子：血小板激活因子是嗜酸粒细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的强趋化剂,并能直接活化嗜酸粒细胞，并能直接作用于末梢血管使其通透性增加。在人皮肤则引起风团与潮红反应，随后有疼痛和瘙痒。 细胞因子：最为复杂，肥大细胞在激活所分泌的趋化因子，如MIP-1α、RANTES和PAF等与树突状细胞前体细胞表面的相关受体结合使树突状细胞前体在炎症部位聚集。肥大细胞激活后产生并释放大量TNF-α、IL-4和GM—CSF等细胞因子，对DC的而分化和成熟有着促进作用。 生物学、病理生理学功能 释放的炎症介质、细胞因子 释放的炎症介质、细胞因子 五、肥大细胞与先天免疫 Mast cell activation through membrane receptors involve