除菌过滤技术及应用指南.docx

除菌过滤技术及应用指南（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心二〇一六年十一月除菌过滤技术及应用指南（征求意见稿）目的为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。定义本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。范围本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。过滤工艺及系统设计4.1 过滤工艺的设计过滤工艺设计时， 应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22微米或更小孔径的除菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终除菌过滤器前，待过滤介质的微生物污染水平一般应小于等于10 cfu/100ml。选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器进出口存在一定的限流作用。应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进行文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。4.2过滤系统的设计在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限性（例如不能将病毒或支原体全部滤除）。尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。如果使用冗余过滤系统，需要在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器。增加的这个除菌级过滤器即为冗余过滤器。此种情况下，过滤前的微生物污染水平应小于等于10cfu/100ml，且两个过滤器之间必须确保无菌。为了防止在高风险区域释放有菌气体或液体，除菌过滤器系统中的首级滤器应尽可能安置在无菌区域外。而第二级过滤器可根据产品批量大小、管路长短、灭菌和安装方便性等，安置在C级，或B级，或A级区。对于高风险的无菌工艺过程，应采取措施控制过滤前待过滤介质的微生物负荷，缩短过滤时间。例如在除菌过滤后设置无菌储罐。过滤系统设计时，应考虑过滤器完整性测试的方便性及其给系统带来的微生物污染风险。过滤器灭菌后，接触其下游系统的气体和冲洗液体必须是无菌的。除菌过滤系统设计时，应充分考虑系统灭菌的安全性和方便性。使用在线灭菌方式时，应考虑系统内冷空气及冷凝水的排放问题，从而保证系统温度最低点也能达到预期的F0值。采用离线方法灭菌时，应充分考虑转移和安装过程风险。例如:应注意气流方向及操作人员的无菌操作过程。一次性过滤系统若需进行使用前完整性测试或预冲洗，在设计时需额外考虑如下因素：上游连接管路的耐压性、下游的无菌性、下游能提供足够的空间（比如安装除菌级屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水。如果使用一次性无菌连接装置，该装置应经过相应的微生物挑战试验。除菌过滤验证5.1 除菌过滤验证概述本指南所述的除菌过滤验证包含除菌过滤器本身的性能确认和过滤工艺验证两部分。除菌过滤器本身的性能确认一般由过滤器生产商完成。主要的确认项目包括微生物截留测试、完整性测试、生物安全测试（毒性测试和内毒素测试）、流速测试、水压测试、多次灭菌测试、可提取物测试、颗粒物释放测试和纤维脱落测试等。本指南所述的过滤工艺验证是指针具体的待过滤介质，结合特定的工艺条件而实施的验证过程。除菌过滤器性能确认和过滤工艺验证，两者很难互相替代，应独立完成。过滤工艺验证一般包括细菌截留试验、化学兼容性试验、可提取物和浸出物试验、安全性评估和吸附评估等内容。如果过滤后，以产品作为润湿介质进行完整性检测，还应进行相关的产品完整性测试。除菌过滤工艺验证可以由过滤器的使用者或委托试验检测机构（例如：过滤器的生产者或第三方试验室）完成，但过滤器使用者应最终保证实际生产过程中操作参数和允许的极值在验证时已被覆盖，并有相应证明文件。不同过滤器生产商的验证文件一般是不能相互替代的。如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不同材质的过滤器，验证应